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Einleitung: Zusammengesetzte Endpunkte kombinieren mehrere klinische Endpunkte in einer einzigen Zielvariablen. Hierdurch wird die erwartete Zahl der Einzelereignisse erhöht und somit ein Powergewinn angestrebt. Wir betrachten speziell Ereigniszeitdaten.

Zusammengesetzte Endpunkte finden häufig Anwendung in Studien, die sich für das Auftreten seltener Ereignisse interessieren, wie zum Beispiel in der Kardiologie. Üblicherweise werden dabei sowohl fatale Ereignisse wie Tod als auch nicht-fatale Ereignisse wie Herzinfarkte oder Schlaganfälle in der zusammengesetzten Zielvariable kombiniert.

Die Auswertung des primären zusammengesetzten Endpunktes für Ereigniszeitdaten erfolgt anhand der üblichen Überlebenszeit-Analysen (Kaplan-Meier, Logrank-Test, Cox-Modell).

Um die Wirksamkeit eines neuen Medikamentes nachzuweisen, genügt ein statistisch signifikantes Ergebnis für den zusammengesetzten Endpunkt. Darüber hinaus sollten jedoch auch die Effekte der beteiligten Einzelendpunkte ausgewertet werden, da zum Beispiel ein negativer Effekt in einem Endpunkt durch einen hohen positiven Effekt in einem anderen ausgeglichen werden kann. Daher sollte die Fallzahl sowohl genügend Power für einen klinisch relevant Effekt im zusammengesetzten Endpunkt liefern, als auch für das entsprechende Testproblem für die zugehörigen Komponenten.

Die einzelnen Komponenten eines zusammengesetzten Zeit-bis-Ereignis Endpunktes stellen konkurrierende Risiken dar. In diesem Fall können die Ereigniswahrscheinlichkeiten der Einzelkomponenten nicht sinnvoll über die Kaplan-Meier-Methode geschätzt werden. Stattdessen sollten Ansätze basierend auf der Ereignis spezifischen Hazardratio bzw. der kumulativen Inzidenz Funktion genutzt werden. In der klinischen Praxis wird das Problem konkurrierender Risiken im Kontext von Studien mit zusammengesetzten Endpunkten jedoch bisher weitgehend ignoriert.

Material und Methoden: Um einen möglichen Therapieeffekt sowohl für den zusammengesetzten Endpunkt als auch für dessen Komponenten nachzuweisen wird der Logrank-Test sowohl für die kumulative Hazard des kombinierten Endpunktes als auch für die entsprechenden Ereignis spezifischen Hazards der Komponenten angewandt. Eine Fallzahlplanung bzw. Powerberechnung erfolgt dann über die gemeinsame Verteilung der Teststatistiken.

Ergebnisse: Durch die Hinzunahme der Komponenten in die primäre konfirmatorische Analyse wird die benötigte Fallzahl deutlich erhöht. Aber durch diese zusätzliche spezifischere Analyse der Komponenten unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken wird die Interpretierbarkeit des zusammengesetzten Endpunktes deutlich erleichtert.

Je nach medizinischem und inhaltlichem Kontext, kann das Testproblem für die Einzelendpunkte jedoch unterschiedlich formuliert werden und somit Einfluss auf die Fallzahl genommen werden.

Schlussfolgerungen: Über einen konfirmatorischen Ansatz, der sowohl den zusammengesetzten Endpunkt als auch dessen Komponenten berücksichtigt, und eine geeignete Wahl des Testproblems, kann eine realistische und realisierbare Fallzahlplanung für die Auswertung zusammengesetzter Endpunkte und deren Komponenten umgesetzt werden. Hierbei ist insbesondere das Problem konkurrierender Risiken der Einzelkomponenten zu berücksichtigen.