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Hintergrund: Der Beginn dieses Jahrtausends brachte mit der Einführung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eine Revolution für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Verbunden mit ihrem immensen Therapieerfolg ist fürderhin eine Beobachtung statistisch signifikant unterschiedlicher Überlebenswahrscheinlichkeiten zwischen zwei TKI auf Jahre hinaus nicht möglich. Die Kliniker streben nach früherem Erkenntnisgewinn und verlegten sich fortan auf Therapieentscheidungen auf Basis von Surrogatendpunkten. Einige Publikationen in diesem Zusammenhang offenbarten methodische Probleme.

Material und Methoden: Als Biometriker, die in der CML mit vielen Klinikern eng zusammenarbeiten, haben wir uns mit verschiedenen Endpunkten und deren Eignung als Zielparameter einer randomisierten klinischen Studie beschäftigt.

Ergebnisse: Zielparameter der Form „Zeit bis zum Erreichen einer ersten Remission“ wurden in Veröffentlichungen wiederholt als aufsteigende Kaplan-Meier-Kurve präsentiert. Dabei wurde die Remission als Ereignis gewertet und das konkurrierende Ereignis „Tod“ zum Todeszeitpunkt zensiert. Die Anwendung der Kaplan-Meier-Methode bedingt jedoch das Vorliegen nicht-informativer Zensierungen, diese Voraussetzung ist mit dem Ereignis „Tod“ verletzt. Bei exakt bekanntem Remissionsdatum wäre die korrekte Analyse von Wahrscheinlichkeiten bis zum Erreichen einer ersten Remission die Berechnung von kumulativen Inzidenzkurven [1]. Tatsächlich ist das Remissionsdatum jedoch intervallzensiert. Die Entdeckung einer Remission ist stark von der Protokolltreue der verantwortlichen Untersucher abhängig. Rezidive werden nicht berücksichtigt. Eine Alternative ist die Verwendung eines Zielparameters „Remission zu einem bestimmten Zeitpunkt“ unter Berücksichtigung seiner Eignung als Surrogatendpunkt [2] für das Überleben. Gehäuft wird die Verwendung komplexer zusammengesetzter Endpunkte beobachtet. Dabei werden z. B. „Tod“, „Progression“, „Rezidiv“, „Toxizität“ und sogar „Therapieabsetzen“ als gleichberechtigte, in der primären Auswertung des Endpunktes nicht unterschiedene Ereignisse gewertet. Die Anfälligkeit für fehlende Werte, Messungenauigkeiten, nichtnachvollziehbare subjektive Entscheidungen, für Effektverzerrungen zwischen Therapiegruppen ist extrem hoch. Die Vielzahl und die Heterogenität in der Schwere der Ereignisse machen einen solchen Endpunkt nicht sinnvoll interpretierbar. Eine Vergleichbarkeit der Ereignisse ist nicht gegeben [3].

Schlussfolgerungen: Endpunkte wie „Zeit bis zum Erreichen einer ersten Remission“ sind als Hauptzielparameter zur Wirksamkeitsbeurteilung in randomisierten klinischen Studien nicht geeignet. Unter korrekter Berücksichtigung von konkurrierenden Ereignissen geben sie – trotz intervallzensierter und meist unvollständiger Daten – aber einen Eindruck der Remissionsgeschwindigkeit. Dies hilft einen Remissionszeitpunkt zu finden, zu dem der Therapieerfolg angemessen beurteilt werden kann. „Remissionserfolg zu einem bestimmten Zeitpunkt“ kann ein Surrogatendpunkt einer Studie sein, wenn ein enger Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben nachgewiesen ist. Eine Langzeitbeobachtung des Überlebens von Studienpatienten und das Berichten der Ergebnisse – einschließlich des tatsächlichen Zusammenhangs mit Surrogatendpunkten – ist in jedem Fall nahe zu legen. Auf zusammengesetzte Endpunkte, die sich aus Ereignissen sehr heterogener Schwere definieren, sollte verzichtet werden.