gms | German Medical Science

Psoriasis ist eine IL-23 gesteuerte, T-Zell-vermittelte entzündliche Hauterkrankung, Guselkumab (GUS) ein vollständig humaner monoklonaler IgG1λ -Antikörper der selektiv IL-23 neutralisiert. Die Phase-III-Studie VOYAGE 1 hat an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis gezeigt, dass die Wirksamkeit von GUS gegenüber der von Adalimumab (ADA, TNFα Inhibitor) überlegen ist. Zur Vertiefung des Verständnisses der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen wurden aus zu Baseline (BL), Woche (W)4, 24 und 48 nach Beginn der Behandlung mit GUS (n=17) oder ADA (n=12) entnommen Hautbiopsien, Microarray-Daten generiert. Die GUS- und ADA-vermittelte Normalisierung der mit der Krankheit einhergehenden Genexpression wurde für ausgewählte Gensätze (GS) untersucht, die in Beziehung zu Th17, Th22, Th1, Treg, immunaktivierten Makrophagen, dendritischen Zellen, Keratinozyten und epithelialen Zellprofilen stehen. Es wurde eine ,Gene Set Variation Analysis‘ (GSVA) durchgeführt, um die durch die Krankheit und Behandlung bedingten Unterschiede bei der Expression auf der Ebene der kompletten GS zu untersuchen. Zu BL zeigten 81 der insgesamt 131 GS vermehrt differenziell exprimierte Gene (läsional vs. nicht-läsional). In jedem dieser 81 GS wurden zu allen Zeitpunkten mehr Gene durch GUS normalisiert als durch ADA (größter Unterschied in W 48). In W4 zeigte sich mit GUS bzw. ADA in 12 bzw. 0 GS eine >75%ige Verbesserung in >50% der untersuchten Gene. In W48 zeigte sich mit GUS bzw. ADA in 75 bzw. 0 GS eine >90%ige Verbesserung in >50 % der Gene. Zu den 20 GS mit der stärksten Verbesserung gehörten Th17-spezifische Gene, durch Tregs hochregulierte Gene sowie IL-17-, IL-22-, IL-17-/IL-22-, IL-17/TNFα -induzierte Gene in Keratinozyten. Durch die GSVA wurden 74 von 81 GS bestätigt und 40 zusätzliche GS identifiziert, die bei BL differenziell exprimiert wurden. Dazu gehörte auch ein Gensatz des T-Zell-Rezeptor-Komplexes, der durch GUS effizienter normalisiert wurde. Die Überexpression von T-Zell-Rezeptor-Genen (TCRA, TCRB, CD3) wurde in W4, 24 und 48 durch GUS um 20%, 62% bzw. 102% normalisiert, während sie durch ADA zu diesen Zeitpunkten um 19%, 25% bzw. 21% reduziert wurde. Diese Daten legen nahe, dass das stärkere klinische Ansprechen unter GUS verglichen mit ADA durch die effektive und anhaltende Inhibition von T-Zellen, insbesondere von Th17 und Th22, sowie durch nachgeschaltete Effekte auf Keratinozyten bedingt sein könnte.