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Fragestellung: Während der Entstehung von Osteoarthrose (OA) verliert der Gelenkknorpel zunehmend an Extrazellulärmatrix (EZM) und die biomechanische Kompetenz des Gewebes sowie die Genexpression und Matrixsynthese der Chondrozyten verändert sich. Mechanische Belastung ist essentiell für die Aufrechterhaltung von Knorpelgewebe, ein verringerter EZM-Gehalt verschlechtert jedoch seine Belastungskompetenz und könnte ungünstige Auswirkungen auf die physiologische Antwort der Chondrozyten auf Belastung haben. Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen EZM-Gehalt und biologischer Belastungsantwort könnte dazu beitragen mechanische Signale gezielter für die nicht-pharmakologische Therapie früher OA Stadien einzusetzen sowie relevante Signalwege aufdecken deren pharmakologische Beeinflussung die Knorpelregeneration ergänzend fördern könnte. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen welche Signalnetzwerke durch den EZM-Gehalt von Knorpel beeinflusst werden und ob diese die biologische Belastungsantwort von Chondrozyten verändern.

Methodik: Humanes Knorpelersatzgewebe mit niedrigem, mittlerem und hohem EZM Gehalt wurde generiert, biomechanisch charakterisiert und die Aktivität der kanonischen WNT-, BMP- und TGF-β-Signalwege sowie von MAPK/ERK und p38-Signalen untersucht. Das Gewebe wurde durch dynamische Kompression (1Hz, 25%) einer dreistündigen physiologischen Belastungsepisode ausgesetzt bevor Proteoglykan- und Kollagensynthese, Genexpression und Signalwegaktivierung vergleichend untersucht wurden.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Während Belastung bei hohem EZM-Gehalt die Proteoglykan-Neusynthese, SOX9- und Aggrecanexpression förderte, ging diese anabole Antwort bereits bei mittlerem EZM-Gehalt teilweise verloren und wandelte sich bei niedrigem EZM-Gehalt in eine Hemmung der Proteoglykansynthese. Dasselbe Belastungsprotokoll löste somit anabole oder katabole Effekte abhängig vom EZM-Gehalt des Knorpelgewebes aus. WNT/β-catenin- und BMP-Signalwegaktivierung zeigten eine negative Korrelation zum EZM-Gehalt und könnten somit Unterschiede bedingen. Pharmakologische Stimulation des WNT/β-catenin Signalweges verhinderte die belastungsinduzierte Stimulation von SOX9- und Proteoglykansynthese in EZM-reichem Gewebe und machte somit anabole Effekte zu Nichte. Umgekehrt erlaubte die Suppression des WNT/β-catenin-Signalwegs in EZM-armem Gewebe die Auslöschung negativer Effekte auf die Proteoglykansynthese und wirkte somit chondroprotektiv.

Vorliegende Studie deckt erstmals die nachhaltige Bedeutung von EZM-Gehalt und WNT-Signalbalance auf die Belastungsantwort von Chondrozyten auf und zeigt, dass eine pharmakologische WNT/β-catenin Inhibition günstigere Reaktionen auf physiologische Belastung erlaubt. Unsere Ergebnisse sind im Einklang mit einer Funktion von Proteoglykanmolekülen in der Sequestrierung von WNT-Liganden in der Knorpelmatrix und liefern attraktive neue Ansätze um über Erniedrigung von WNT-Spiegeln und Bewegung Gelenke vor OA zu schützen.