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Resorbierbare Knochenersatzmaterialien für die Unfallchirurgie und Orthopädie zur Infektprophylaxe basierend auf Kalziumsulfat
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Veröffentlicht: | 23. Oktober 2017 |
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Fragestellung: In wie weit sind neuartige Formulierungen für antibiotikahaltige, resorbierbare Knochenersatzmaterialien auf Kalziumsulfatbasis in der Lage Antibiotika, wie Gentamicin, Vancomycin und Tobramycin über einen längeren Zeitraum abzugeben. Präklinisch sollte im Kaninchenmodell getestet werden ob toxische- bzw. Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden, welche die Knochenheilung und Materialresorption negativ beeinflussen können, wie dies von Osteoset® berichtet wurde.
Methodik: Zur Anwendung kamen neue antibiotikainkorporierte Knochenersatzmaterialien (sog. Beads) auf Basis von Kalziumsulfat-Dihydrat mit Tripalmitinanteil: Herafill®-G (Gentamicin, CaSO4-G) und CaSO4-V (Vancomycin), ebenso wie reine Kalziumsulfat-Hemihydrate: Osteoset® (Tobramycin). Die freigesetzten Wirkstoffmengen wurden in vitro mit Elutionsexperimenten für einzelne Beads bestimmt. Präklinisch wurde ein Kaninchenmodell (n=28 je Beadtyp) verwendet, dabei wurden jeweils vergleichbare Massen an Knochenersatzmaterialien in einem Bohrlochdefekt der Tibia implantiert. Dies führte zu den folgenden Applikationseinheiten: Herafill®-G (2 Beads; 500 mg; 5mg Gentamicin), CaSO4-V (14 Beads; 490 mg; 4,9 mg Vancomycin) und Osteoset (5 Beads; 537,5 mg; 14,3 mg Tobramycin). Verlaufskontrolle der Tiere umfasste die klinischen Parameter, Antibiotikaserumlevel im Blut und radiologische Aufnahmen der Tibia beginnend nach Implantation. Lokale Antibiotikakonzentrationen innerhalb der Knochentibia wurden ex vivo indirekt, nach Auswaschung und Bestimmung der antimikrobiellen Wirksamkeit, nachgewiesen.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die längste Antibiotikafreisetzung pro mm2 Beadoberfläche wurde für die Aminoglykoside Gentamicin und Vancomycin nachgewiesen. Im Vergleich hierzu, zeigt Tobramycin initial sehr hohe Konzentrationen und eine schnelle Freisetzung, was im Zusammenhang mit den häufig auftretenden Entzündungsreaktionen stehen könnte. Im Serum wurden die höchsten Wirkstoffmengen über einen Zeitraum von 28 Tagen für gentamicinhaltige Beads gemessen (0,42 µg/ml), gefolgt von Vancomycinbeads (0,11 µg/ml) und Tobramycinbeads (0,04 µg/ml). Klinische Parameter belegen eine gute Verträglichkeit aller verwendeten Materialien. Radiologische Aufnahmen bestätigen eine gute Resorption und Knochenheilung bis zur 12. postoperativen Woche. Der höchste lokale Wirkstoffnachweis ex vivo in der Kortikalis der Kaninchentibia ergab sich mit 14,8 µg/g für Gentamicin pro Gramm Knochengewebe, der im Verlauf von 14 Tagen abnimmt. In der Medulla war Vancomycin besser verfügbar und zeigte Konzentrationen von 444 µg/g am ersten Tag, abfallend über einen Zeitraum von 14 Tagen. Gentamicin war hier nur an den ersten drei Tagen verfügbar. Die untersuchten Formulierungen unterscheiden sich stark bei der Antibiotikumabgabe, den Serumspiegeln und den lokal verfügbaren Antibiotikakonzentrationen der Tibia Medulla und Kortikalis. Eine verzögerte Freisetzung konnte durch den Zusatz von Tripalmitin erreicht werden, um so entzündliche Reaktionen zu vermindern.