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Osteoblasten sind Zielzellen für Komplement bei der durch ein schweres Trauma gestörten Frakturheilung
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Autoren
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Stephanie Baur
- Universität Ulm, Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Zentrum für Muskuloskelettale Forschung Ulm, Ulm, Germany
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Anna Kovtun
- Universität Ulm, Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Zentrum für Muskuloskelettale Forschung Ulm, Ulm, Germany
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Thorsten Schinke
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Osteologie und Biomechanik, Hamburg, Germany
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Michael Amling
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Osteologie und Biomechanik, Hamburg, Germany
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Markus S. Huber-Lang
- Universitätsklinikum Ulm, Unfallchirurg., Hand-, Plast. u. Wiederherstellungschirurg., Ulm, Germany
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Anita Ignatius
- Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Universität Ulm, Ulm, Germany
| Veröffentlicht: | 5. Oktober 2015 |
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Gliederung
Text
Fragestellung: Klinische Studien belegen, dass mehrfach verletzte Patienten ein deutlich erhöhtes Risiko für Frakturheilungsstörungen besitzen (Bhandari et al. 2003). Ursache ist die Beeinflussung lokaler Heilungsprozesse durch die posttraumatische systemische Inflammation. Die Pathomechanismen sind jedoch unzureichend geklärt. Ein Trigger der posttraumatischen Inflammation ist das Komplementsystem, v.a. das Anaphylatoxin C5a. Wir konnten zeigen, dass die Blockade des C5a Rezeptors (C5aR) in der frühen posttraumatischen Phase die durch ein Thoraxtrauma (TXT) hervorgerufene Frakturheilungsstörung aufhob (Recknagel et al. 2011). Die C5a induzierte Aktivierung von Immunzellen könnte daher an der Frakturheilungsstörung nach schwerem Trauma beteiligt sein. C5aR wird jedoch nicht nur von Immunzellen sondern auch von Osteoblasten exprimiert und moduliert in osteoblastären Zellkulturen die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine (Ignatius et al. 2011). Daher untersuchten wir die Hypothese, dass die Wirkung von C5a auf Osteoblasten an der durch ein TXT gestörten Frakturheilung beteiligt ist.
Methodik: 12-Wochen alte, männliche Mäuse mit Osteoblasten-spezifischer Überexpression von C5aR (Col1a1-C5aR) und Wildtyp-Geschwistertiere (WT) erhielten eine Osteotomie des Femurs, die mit einem externen Fixateur stabilisiert wurde. Die Hälfte der Mäuse erhielt zusätzlich ein TXT. Nach 21 Tagen wurden die frakturierten Femora biomechanisch, mikro-computertomographisch und histologisch analysiert. Statistik: n=6-7, ANOVA, Signifikanzniveau p<0,05.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: TXT führte in WT Mäusen zu einer signifikanten Reduktion der relativen Biegesteifigkeit des Frakturkallus (EI, -39%, p=0,001), der Knochenmineraldichte (BMD, -17%, p=0,029) und des relativen Knochenanteils (BV/TV, -28%, p=0,018).
In den Col1a1-C5aR Mäusen war im Vergleich zum WT die Frakturheilung beeinträchtigt. EI war um 40% vermindert (p=0,001), BMD um 21% (p=0,013) und BV/TV um 35% (p=0,018). Auch histologisch war der Knochenanteil signifikant um 27% reduziert (p=0,0005).
TXT führte in Col1a1-C5aR Mäusen zu einer weiteren Frakturheilungsverzögerung. EI war um 49% (p=0,009) und der Knochenanteil am Gesamtkallus um 25% (p=0,014) reduziert.
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen früheren Ergebnisse an der Ratte (Recknagel et al. 2011), dass ein zusätzliches TXT zu einer Frakturheilungsverzögerung führt. Zudem konnten wir zeigen, dass die Heilung einer isolierten Fraktur in Mäusen mit Osteoblasten-spezifischer Überexpression von C5aR im Vergleich zu Wildtyp Mäusen verschlechtert war. Die durch ein zusätzliches TXT induzierte Überaktivierung von C5a verursachte in Col1a1-C5aR Mäusen eine erhebliche Verschlechterung der Frakturheilung, die deutlich ausgeprägter war als im Wildtyp.
Die in vitro nachgewiesene pro-inflammatorische Wirkung von C5a auf Osteoblasten (Ignatius et al. 2011) kann also die Frakturheilung negativ beeinflussen und eine wesentliche Rolle im Pathomechanismus der durch schweres Trauma gestörten Frakturheilung spielen.
