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Src-Kinasen regulieren die p38-abhängige IL-6-Produktion von Kupfferschen Sternzellen infolge Hypoxie
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Autoren
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B. M. Thobe
- Universitätsklinikum Essen, Klinik für Unfallchirurgie, Essen, Germany
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M. Frink
- Medizinische Hochschule Hannover, Unfallchirurgische Klinik, Hannover, Germany
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M. G. Schwacha
- University of Alabama at Birmingham, Center of Surgical Research, Birmingham, AL, United States
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I. Chaudry
- University of Alabama at Birmingham, Center of Surgical Research, Birmingham, AL, United States
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S. Lendemans
- Universitätsklinikum Essen, Klinik für Unfallchirurgie, Essen, Germany
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D. Nast-Kolb
- Universitätsklinikum Essen, Klinik für Unfallchirurgie, Essen, Germany
| Veröffentlicht: | 15. Oktober 2009 |
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Gliederung
Text
Fragestellung: Hypoxische Atemgasgemische führen wie der traumatisch-hämorrhagische Schock zu einer peripheren Gewebehypoxie mit konsekutiver systemischer Inflammation. Die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Kupffersche Sternzellen ist hierbei von zentraler Bedeutung, wobei die intrazelluläre Signatransduktion bisher weitgehend unbekannt ist. Es wurde daher hypothetisiert, dass es zu einer durch Src-Kinasen vermittelten Aktivierung von Mitogen aktivierten Proteinkinasen (MAPK) innerhalb der Kupfferschen Sternellen kommt, welche ihrerseits die Produktion proinflammatorischer Zytokine induziert.
Methodik: Männliche C3H/HeN Tiere erhielten eine Stunde vor Versuchsbeginn den Src-Inhibitor PP1 oder Vehikel intraperitoneal appliziert. Die Mäuse wurden dann über eine Stunde einem hypoxischen Atemgasgemisch (95% N2 und 5% O2) ausgesetzt. Nach einer weiteren Stunde unter Raumluft wurden die Tiere exsanguiniert, Kupffersche Sternzellen isoliert und mittels Western-Blot die Src-, p38-, ERK1/2- und JNK-Aktivität bestimmt. Ebenso wurde in vitro die Produktionskapazität der Kupfferschen Sternzellen für IL-6 und MCP-1 durch CBA gemessen. Anhand von ANOVA sowie Student's t-test wurden Gruppenvergliche durchgeführt und Unterschiede mit p<0,05 als signifikant gewertet.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Hypoxie führt zu einer signifikanten Steigerung der Aktivität von Src sowie der p38-, ERK1/2- und JNK-MAPK der Kupfferschen Sternzellen. Ebenso zeigte sich die Produktionskapazität der Kupfferschen Sternzellen für IL-6 und MCP-1 erhöht. Die Applikation des Src-Inhibitors PP1 verhinderte die hypoxiebedingte Aktivierung von Src und p38, wobei die Aktivität der ERK1/2- und JNK-MAPK unbeeinflusst blieb. Darüberhinaus kam es infolge Src-Inhibition zu einer signifikanten Reduktion der IL-6 Produktionskapazität der Kupfferschen Sternzellen, während MCP-1 nicht beeinflusst wurde.
Die Daten dieser Studie zeigen, dass die IL-6-Produktion von Kupfferschen Sternzellen infolge Gewebehypoxie durch die Aktivierung von p38-MAPK vermittelt wird, die ihrerseits durch vorangeschaltete Src-Kinasen reguliert werden. Demgegenüber erscheint die Produktion des Chemokins MCP-1unabhängig von MAPK zu sein. Dieses mechanistische Verständnis könnte innerhalb der Entwicklung neuer pharmakologischer Interventionen bei der posttraumatischen Immunreaktion von Nutzen sein.
