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Einleitung: Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Erkrankung (1–3/300.000 schwere Fälle in Europa), die durch eine oder mehrere Mutationen im Gen für die alkalische Phosphatase (ALP) verursacht wird. Die Hypomineralisierung führt zu Symptomen wie Arthralgien, Insuffizienzfrakturen und einem reduzierten Zahnstatus. Bei einer frühkindlichen Manifestation ist ein tödlicher Verlauf möglich. Im Einklang mit dem muskuloskelettalen Beschwerdemuster ist die HPP im rheumatologischen Patient:innenkollektiv wesentlich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung [1].

Noch immer kommt es allerdings häufig zu Fehldiagnosen der HPP (z.B. als Rachitis, Osteomalazie oder Osteoporose).

Hauptziel dieser Studie ist, die Prävalenz von HPP bei erwachsenen Patient:innen in der Rheumatologie prospektiv zu ermitteln. Gleichzeitig soll ein Protokoll zur Früherkennung entwickelt werden, um Fehldiagnosen zu vermeiden.

Methoden: Seit dem 28.02.2023 werden am Universitätsklinikum Bonn bei Patient:innen mit muskuloskelettalen Beschwerden und Verdacht auf eine rheumatologische Erkrankung prospektiv gewonnene ALP-Werte ausgewertet. Ziel ist die Erfassung von mindestens 3.500 Patient:innen. Patient:innen mit verminderter ALP (unterhalb des geschlechtsspezifischen Normalbereichs) erhalten nach Einverständniserklärung eine weitere ALP-Messung. Bei anhaltend niedriger ALP erfolgt eine erweiterte Diagnostik und der Ausschluss anderer Ursachen einer sekundären Hypophosphatasämie. Zur Diagnosesicherung der Hypophosphatasie wird abschließend eine tiefgreifende genetische Untersuchung des ALP-Gens durchgeführt (Analyse der gesamten kodierenden Sequenz einschließlich der angrenzenden Intron-Regionen und Spleißstellen mittels Next Generation Sequencing, sowie Erfassung von Kopienzahlvariationen).

Ergebnisse: Bis zum 17.03.2024 wurden 2.509 Patient:innen auf niedrige Serum-ALP-Werte untersucht. Anhaltend niedrige ALP-Werte wurden bei 30 Patient:innen (1,19%) festgestellt. Die erste Zwischenanalyse von 12 Patient:innen mit anhaltend erniedrigten ALP-Werten wurden bei 6 von 12 Patient:innen pathogene ALPL-Genmutationen festgestellt, die mit der HPP-Diagnose vereinbar sind. Die Ergebnisse der erweiterten Labordiagnostik dieser 12 Patient:innen zeigten höhere Pyridoxal-5'-Phosphat-, niedrigere knochenspezifische alkalische Phosphatase (BAP)-Konzentrationen, ein niedrigeres BAP/Prokollagen Typ I N-Propeptid (PINP)-Verhältnis und ein niedrigeres ALP/PINP-Verhältnis im Vergleich zu Patient:innen ohne pathogene Mutationen (siehe Abbildung 1 [Abb. 1]).

Schlussfolgerung: Die COHIR-Studie verfolgt zwei wesentliche Ziel: Erstens sollen erstmals prospektive HPP-Prävalenzdaten bei erwachsenen Patient:innen in der Rheumatologie erhoben werden. Zweitens konzentriert sich die Studie auf die Entwicklung eines Protokolls zur Früherkennung der HPP, welches klinische und Labordiagnostik umfasst. Dies ist wichtig, da die Diagnosefindung bei HPP-Patient:innen oft langwierig ist und erhebliche Kosten verursacht. Vorläufige Analysen und die vorhandene Literatur zeigen, dass klinische und Labordiagnostik als wertvolle Indikatoren für das Vorliegen einer HPP dienen können, bevor eine genetische Bestätigung vorgenommen wird.

Offenlegungserklärung: Die Studiendurchführung erfolgt in finanzieller Unterstützung durch Alexion Pharma Germany GmbH. Studiendesign, -durchführung und -auswertung sind frei von jeglichem Einfluss der Alexion Pharma Germany GmbH.