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Einleitung: Aspekte zu Immunogenität und ihren Auswirkungen auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Biologikatherapien stellen eine zunehmende Herausforderung in der rheumatologischen Behandlung dar. Insbesondere der Einfluss von Methotrexat (MTX) auf die Entwicklung der Immunogenität des IL12/23-Antikörpers Ustekinumab (UST) ist für die Therapie von Psoriasisarthritis (PsA)- Patienten derzeit nicht eindeutig geklärt [1].

Methoden: Wir führten eine Post-hoc Analyse von 112 Serumproben von PsA-Patienten durch, die in einer randomisierten (1:1), doppelblinden, multizentrischen Studie [2] mit Open-label UST behandelt wurden und zusätzliche entweder begleitend MTX (UST/MTX, n=58) oder Placebo (UST/pbo, n=54) erhielten. Unter Anwendung einer auf Antikörperbindung basierenden und zuvor validierten mehrstufigen Immunogenitätstestung [3] bestimmten wir die Konzentration von gegen UST gerichteten Antidrug Antikörper (ADA) sowie deren neutralisierende Kapazität (nADA). Der Einfluss von MTX auf die UST-Immunogenität wurde mittels zweiseitiger ANOVA-Testung durch einen Kohortenvergleich zu Woche 0, 4, 16, 14 und 52 analysiert. Patienten- und Krankheits-relevante Faktoren für die ADA-Bildung, wurden unter Anwendung einer multiplen linearen Regressionsanalyse untersucht. Der Einfluss der ADA-Bildung auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von UST wurde im zweiseitigen ANOVA-Test durch einen Kohortenvergleich zwischen Patienten mit einer ADA-Bildung innerhalb von 52 Wochen und ADA-negativen Patienten untersucht.

Ergebnisse: Über einen Zeitraum von 52 Wochen, entwickelten 11 UST/pbo- und 19 UST/MTX-behandelte Patienten ADA (p > 0,05). Die Visiten-bezogene mittlere ADA-Konzentration (Abbildung 1 [Abb. 1]) zeigte in der UST/pbo vs. UST/MTX-Gruppe keine signifikanten Unterschiede (p>0.05). Präformierte ADA (Woche 0) wurden nicht nachgewiesen. In der UST/Pbo-Kohorte zeigte sich eine Visiten-abhängige mittlere UST-Konzentration zwischen 0,047±0,05 µg/ml – 0,110±0,07 µg/ml in der Gesamtkohorte und 0,037±0,04 – 0,091±0,08 µg/ml in ADA bestätigten Patienten. In der UST/MTX-Gruppe lag die mittlere UST-Konzentration bei 0,0502±0,04 – 0,106±0,07 µg/ml für alle und bei 0,029±0,03 – 0,097±0,07 µg/ml für ADA-bestätigte Patienten (p >0,05). Die Sicherheitsdaten und die klinische Wirksamkeit zu Woche 52, stratifiziert durch DAPSA (Abbildung 2 [Abb. 2]), unterschieden sich zwischen den ADA-bestätigten und den ADA-negativen Patienten nicht signifikant (p> 0,05).

Schlussfolgerung: In der vorliegenden Untersuchung hatte eine Kombinationstherapie mit MTX keinen signifikanten Einfluss auf die UST-Immunogenität. Weiterhin zeigte eine ADA-Bildung keine Beeinträchtigung oder Veränderung von Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik der UST-Therapie.

Offenlegungserklärung: Die Autoren geben folgende Interessenskonflikte an: Michaela Köhm erhielt Forschungsunterstützung von Janssen, Frank Behrens erhielt Forschungsunterstützung von Janssen, Haral Burkhardt erhielt Forschungsunterstützung von Janssen.