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Einleitung: Das autosomal-dominante „Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)“ gehört zur Gruppe der periodischen Fiebersyndrome und zeichnet sich durch prolongierte Episoden von Fieber, Arthralgien, Myalgien, abdominellen Schmerzen und erythematösen Hautveränderungen aus [1]. Wir beschreiben hier eine bisher unbekannte Mutation im TNFRSF1A-Gen, das mit TRAPS und AA-Amyloidose assoziiert ist. Des Weiteren identifizieren wir signifikante Veränderungen im Metabolom mittels Massenspektrometrie.

Methoden: Fallstudie. Für Vorhersagen zur Pathogenität benutzen wir die „PolyPhen2-web“-Software [2] sowie PROVEAN [3].

Metabolomics. Plasma von Patienten und gesunden Kontrollen wurde mittels Kombination eines UHPLC-Systems (Vanquish) mit einem HRAM Massenspektrometer untersucht (Q-Exactive Plus, beide Thermo Fischer Scientific GmbH, Bremen).

Ergebnisse: Ein 44-jähriger Mann (Patient 1) stellte sich mit abdominellen Beschwerden, erhöhten Infektwerten, akutem Nierenversagen sowie großer Proteinurie vor. Eine Nierenbiopsie sicherte das Vorliegen einer AA-Amyloidose. Anamnestisch ergab sich, dass er seit dem 16. Lebensjahr wiederholt an Fieberschüben mit abdominellen Schmerzen und erhöhten Infektparametern gelitten habe. 4 unmittelbare Verwandte würden an ähnlichen Symptomen leiden, die bei seiner 18-jährigen Tochter (Patient 2) mit dem 11. Lebensjahr und bei seiner 46-jährigen Schwester (Patient 3) ab dem 12. Lebensjahr initial auftraten. Bei Patient 3 imponierte eine Proteinurie von 2.000 mg/g Kreatinin (Albuminurie 1.500 mg/g Kreatinin), was den Verdacht auf eine frühe renale AA-Amyloidose nahelegte. Bei allen Familienmitgliedern ergab die genetische Testung die bisher nicht charakterisierte TNFRSF1A-Variante c.332A>G (p.Q111R). In-silico-Analysen der Mutation mittels PolyPhen2 sowie PROVEAN klassifizierten die Mutation als wahrscheinlich pathogen. Alle Patienten zeigten unter Behandlung mit Canakinumab eine Normalisierung der Infektwerte. Mit massenspektrometrischen Untersuchungen des Plasmas konnten 158 Metabolite spezifisch unterschieden werden. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren davon 32 Metabolie signifikant angereichert und 35 vermindert. Interessanterweise scheint die Therapie mit Canakinumab keinen Effekt auf das Metabolom zu haben. KEGG-pathway Analysen zeigten, dass die angereicherten (Abbildung 1 [Abb. 1]) sowie die verminderten (Abbildung 2 [Abb. 2]) Metabolite vor allem im Stoffwechsel von Aminosäuren sowie Nukleosiden von Bedeutung sind.

Schlussfolgerung: Wir beschreiben hier eine neue für TRAPS ursächliche Mutation im TNFRSF1A-Gen, die mit AA-Amyloidose assoziiert ist. Die Therapie mit Canakinumab führt bei dieser Variante zu relevanten klinischen Verbesserungen. Im Metabolom fanden wir signifikante Veränderung im Plasma der Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen, die interessanterweise unter Therapie mit Canakinumab persistierten.

Offenlegungserklärung: Die Autoren haben keine Interessenskonflikte zu deklarieren.