Artikel
Expandierte CD8+ T-Zell-Klone von HLA-B27 positiven Patient:innen mit Spondyloarthritis zeigen Zeichen eines Antigenkontaktes
Suche in Medline nach
Autoren
Veröffentlicht: | 31. August 2022 |
---|
Gliederung
Text
Einleitung: Die arthritogene Antigen-Hypothese zur Pathogenese der Spondyloarthritis (SpA) postuliert, dass HLA-B27 antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen Peptide präsentiert, welche dann autoimmune Reaktionen initiieren oder unterhalten. Analysen des T-Zell-Rezeptor(TCR)-Repertoires bei SpA zeigten spezifische Variable TCR-β-Ketten und Motive in der hypervariablen Complementary Determining Region (CDR) 3 [1], [2], [3]. Da bisher ausschließlich TCR-β-Ketten untersucht wurden, war es Ziel dieser Studie, eine vollständige Sequenzierung der TCR mit gematchten α- und β-Ketten durchzuführen und das Transkriptom von expandierten CD8+ T-Zell-Klonen zu charakterisieren.
Methoden: Insgesamt wurden 17 Patient:innen mit aktiver Gonarthritis eingeschlossen – 10 mit HLA-B27 positiver SpA (B27posSpA), 4 mit HLA-B27 negativer SpA (B27negSpA) und 3 mit rheumatoider Arthritis (RA). Antigen-erfahrene CD8+ T Zellen wurden aus der Synovialflüssigkeit gesortet. Anschließend wurden mittels Einzelzellsequenzierung die gematchten TCR-α- und β-Ketten aller Patient:innen analysiert. Von 7 Patient:innen erfolgten zusätzlich vollständige Transkriptomanalysen (3 B27posSpA, 2 B27negSpA, 2 RA).
Ergebnisse: Die TCR α- und β-Ketten der Variablen Region sowie der CDR1 und CDR2 Sequenzen zeigten deutliche Unterschiede zwischen B27posSpA Patient:innen und Kontrollen (Abbildung 1 [Abb. 1]): AV21, AV12-2 und AV17 sowie BV19, BV10-3 und BV5-1 waren ausschließlich in B27pos SpA vermehrt exprimiert. Bei der Analyse der TCRα/β-Kombinationen zeigten sich die Kombinationen TRBV19/TRAV21 und TRBV6-2/TRAV21 spezifisch für B27posSpA. Auch die Sequenzen der CDR3-Region zeigten auffällige gemeinsame strukturelle Motive in α- und β-Ketten. So fanden wir identische CDR3-Sequenzen von TRAV21-Ketten bei zwei verschiedenen Patient:innen und sehr ähnliche CDR3-Sequenzen bei zwei weiteren Patient:innen. Die Antigenerkennungsregionen der mit TRAV21 assoziierten β-Ketten zeigten deutliche Ähnlichkeiten, was auf gemeinsame oder sehr ähnliche Antigene hindeutet.
In Genexpressionsanalysen zeigten expandierte Zellpopulationen einen Tissue Resident Memory (TRM) Phänotyp (erhöhte Expression von Aktivierungs-, Migrations- und Geweberetentionsmarkern), wohingegen dieser Phänotyp bei nicht-expandierten Zellen seltener war. Darüberhinaus waren Marker für T-Zell-Exhaustion und Apoptose erhöht in expandierten Zellen B27pos SpA Patient:innen.
Schlussfolgerung: Die Analyse einzelner antigenerfahrener CD8+ T-Zellen von B27pos SpA-Patient:innen zeigte signifikante klonale Expansionen und gemeinsame Motive der CDR-Regionen. Gemeinsame Motive in der CDR3 Region expandierter Klonotype lassen auf die Erkennung einer begrenzten Anzahl von antigenen Peptiden schließen, die von HLA-B*27 präsentiert werden. Viele der expandierten Klone zeigten einen TRM-Phänotyp und waren dabei, apoptotisch zu werden, was auf einen anhaltenden Kontakt zu spezifischen Antigenen hindeutet.
Offenlegungserklärung: Judith Rademacher und Katharina Deschler teilen sich die Erstautorinnenschaft. Denis Poddubnyy und Klaus Dornmair trugen zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit bei.
Wir danken allen an dieser Studie teilnehmenden Patient:innen. Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG, DO 420/4 und PO 2124/2-1) sowie SyNergy (EXC 2145 SyNergy – ID 390857198) gefördert. JR ist Teilnehmerin des BIH-Charité Clinician Scientist Program der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Berlin Institute of Health. Die Autor:innen danken Martina Seipel für die hervorragende technische Unterstützung, Sabrina Igel für die Studienkoordination und Hildrun Haibel, Mikhail Protopopov, Fabian Proft, Valeria Rios Rodriguez und Laura Spiller für die Patientenrekrutierung.
Die Autor:innen geben keine Interessenskonflikte an.
Literatur
- 1.
- Komech EA, Pogorelyy MV, Egorov ES, Britanova OV, Rebrikov DV, Bochkova AG, Shmidt EI, Shostak NA, Shugay M, Lukyanov S, Mamedov IZ, Lebedev YB, Chudakov DM, Zvyagin IV. CD8+ T cells with characteristic T cell receptor beta motif are detected in blood and expanded in synovial fluid of ankylosing spondylitis patients. Rheumatology (Oxford). 2018 Jun 1;57(6):1097-104. DOI: 10.1093/rheumatology/kex517
- 2.
- Faham M, Carlton V, Moorhead M, Zheng J, Klinger M, Pepin F, Asbury T, Vignali M, Emerson RO, Robins HS, Ireland J, Baechler-Gillespie E, Inman RD. Discovery of T Cell Receptor β Motifs Specific to HLA-B27-Positive Ankylosing Spondylitis by Deep Repertoire Sequence Analysis. Arthritis Rheumatol. 2017 Apr;69(4):774-84. DOI: 10.1002/art.40028
- 3.
- Hanson AL, Nel HJ, Bradbury L, Phipps J, Thomas R, Lê Cao KA, Kenna TJ, Brown MA. Altered Repertoire Diversity and Disease-Associated Clonal Expansions Revealed by T Cell Receptor Immunosequencing in Ankylosing Spondylitis Patients. Arthritis Rheumatol. 2020 Aug;72(8):1289-302. DOI: 10.1002/art.41252