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Einleitung: Entzündung, Gewebedestruktion und Proliferation sind Prozesse, welche bei entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) eine Rolle spielen. Signalmoleküle des Metabolismus, darunter Adipokine, können diese Prozesse beeinflussen. Ergebnisse aus aktuellen Studien sprechen dafür, dass auch Metabolite der Glykolyse und des Citrat-Zyklus, darunter Laktat und Succinat, an der Pathophysiologie der RA beteiligt sein könnten. So sind die synovialen Laktat-Spiegel bei RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht, ebenso wie die Aktivität der Laktat-Dehydrogenase (LDH) im Synovialgewebe. Die gesteigerte Azidifizierung der Synovialflüssigkeit ist u.a. auf die verstärkte Expression des Monocarboxylat-Laktat-Transporters 4 (MCT4) durch RA synoviale Fibroblasten (SF) zurückzuführen. Der Metabolit Succinat wirkt als Immunmodulator.

Ziel dieser Untersuchung war die Analyse dieser Signalmoleküle bei artikulären Effektorzellen, einschließlich ihrer Wechselwirkung untereinander.

Methoden: Stimuliert wurden primäre humane RASF und RA-Osteoblasten, die Monozyten-Zelllinien U937 und THP-1 sowie die T-Lymphozyten-Zelllinie Jurkat. Die Adipokine Leptin, Chemerin und Visfatin, die Zytokine TNF-α und IL-1β sowie die Metaboliten Laktat und Succinat wurden für die Stimulierungen eingesetzt. IL-6 (quantifiziert mittels ELISA) diente als proinflammatorischer Marker. Zusätzlich wurden Zytokin-aktivierte RASF mit chemischen Inhibitoren gegen MCP-1 bzw. -4 behandelt und die Sekretion von Laktat und IL-6 bestimmt. Zytotoxizitäten der Inhibitoren und die Zell-Viabilität wurden geprüft.

Ergebnisse: Visfatin induzierte im Gegensatz zu anderen Faktoren die IL-6-Sekretion stimulierter Zellen, welches jedoch keine synergistische Wirkung in Verbindung mit Laktat bzw. Succinat zeigte. Eine synergistische Wechselwirkung der Adipokine bzw. Metaboliten mit IL-1b oder TNF-a konnte nicht beobachtet werden. Die Laktat-Sekretion von RASF wurde durch IL-1b und TNF-a erhöht, welche wiederum durch den MCT-4-Inhibitor Syrosingopin reduziert werden konnte, sowohl bei kurzzeitig (24h) als auch länger vorstimulierten RASF (4d). Die Wirkung des MCT-1-Inhibitors auf RASF variierte in Abhängigkeit vom Patienten zwischen leichter Suppression und Induktion der Laktat-Sekretion. Wurde die MCT-Inhibitoren mit IL-1b bzw. TNF-a kombiniert, verstärkte sich die IL-6-Sekretion.

Schlussfolgerung: Die untersuchten Adipokine, Metabolite und Zytokine besitzen hinsichtlich ihrer Wirkung auf die IL-6-Sekretion keine synergistische Wechselwirkung. Da die chemische Inhibition von MCT-1/-4 in Anwesenheit von Zytokinen zu einer Induktion der IL-6-Sekretion führte anstatt zu einer Reduktion, wird die Wirkungsweise derzeit untersucht. Allerdings scheinen diese Agenzien zur Entzündungshemmung nicht geeignet zu sein.

Disclosures: Es existieren keine Interessenkonflikte seitens der Autoren.