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Einleitung: Gewebeschäden bei nicht-malignen Erkrankungen des Menschen können entweder durch übermäßige Entzündung oder durch überschießende fibrotische Reaktionen verursacht werden. Die molekularen und zellulären Grundlagen dieser beiden Prozesse, ihre Auswirkungen auf die Krankheitsprognose und die Behandlungsansätze unterscheiden sich grundlegend. Die gleichzeitige Bewertung und Quantifizierung dieser beiden Prozesse in vivo ist daher wünschenswert, um die Krankheitsprognose genau zu beurteilen und die Therapien angemessen auf den einen oder anderen Prozess abzustimmen. Obwohl nicht-invasive molekulare Techniken wie die 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (18F-FDG-PET) Einblicke in den Grad der entzündlichen Aktivität bieten, bleibt die Bewertung der molekularen Dynamik der Fibrose eine Herausforderung. Ziel dieser Studie war die bildmorphologische Entkopplung der entzündlichen von der fibrotischen Krankheitsaktivität bei Patienten mit IgG4-assoziierter Erkrankung (IgG4-RD).

Methoden: In dieser klinischen Querschnittsstudie wurde bei 27 Patienten mit entzündlichen, fibrotischen und überlappenden Subtypen von IgG4-RD Positronenemissionstomographien (PET) mit Tracern, die für Fibroblast Activation Protein (FAP; 68Ga-FAPI-04) oder 18F-FDG spezifisch sind, durchgeführt. Zusätzlich erfolgten Magnetresonanztomographie (MRT) und histopathologische Färbungen. In einem longitudinalen Ansatz wurden PET/CT-Daten vor und nach immunsuppressiver Behandlung ausgewertet und mit klinischen und MRT-Daten korreliert.

Ergebnisse: 27 Patienten mit IgG4-RD wurden analysiert und nach ihrem proliferativen oder fibrotischen Subtyp kategorisiert. Die histopathologische Bewertung ergab einen entzündlichen, gemischten und fibrotischen IgG4-RD-Subtyp mit intensiver Infiltration von CD45+ Lymphozyten im entzündlichen Phänotyp, während im fibrotischen Phänotyp Vimentin+ Fibroblasten häufig vorkamen. Während das 18F-FDG-Signal im entzündlichen und gemischten Subtyp positiv war, blieb der fibrotische Subtyp für den 18F-FDG-Tracer negativ. Unter diesem zellulären Gesichtspunkt erscheint 18F-FDG-PET/CT als Mittel zur Beurteilung des Grads der entzündlichen Aktivität im Gewebe von Patienten mit IgG4-RD zuverlässig, jedoch unzureichend mit der fibrotischen Aktivität und Matrixproduktion zu korrelieren.

In RNA-Profilen von ruhenden und fibrotischen Fibroblasten identifizierten wir Fibroblast Activation Protein (FAP) in der Gruppe der unterschiedlich exprimierten Gene (DEGs). FAP ist ein membrangebundenes Glykoprotein vom Typ II, das zur Familie der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) gehört. Basierend auf diesen Erkenntnissen haben wir kürzlich entwickelte Chinolon-basierte Tracer getestet, die als FAP-Inhibitoren (FAPI) wirken und für die PET/CT-Bildgebung in den drei verschiedenen Subtypen von IgG4-RD geeignet sind. Die Aufnahme von 68Ga-FAPI-04 fehlte im entzündlichen Subtyp, zeigte jedoch eine starke Aufnahme im fibrotischen Subtyp. Insbesondere korrelierte die 68Ga-FAPI-PET-Aufnahme nicht mit den jeweiligen 18F-FDG-PET-Signalen. Die entzündungshemmende Behandlung von IgG4-RD reduzierte die 18F-FDG-PET-Signale in > 90% der entzündlichen Läsionen (p <0,005). Im Gegensatz dazu zeigten fibrotische Läsionen nur eine teilweise Verringerung ihrer 68Ga-FAPI-04-PET/CT-Aktivität als Reaktion auf eine entzündungshemmende Behandlung. Mehr als 50% der aktiven 68Ga-FAPI-04-Läsionen waren nach 6-monatiger antiinflammatorischer Behandlung dauerhaft nachweisbar. Anhaltende fibrotische Aktivität führte zu einem konstanten oder sogar weiteren Fortschreiten der fibrotischen Läsionsmasse. Läsionen mit einer signifikanten Verringerung der 68Ga-FAPI-04-Signale nach der Behandlung nahmen jedoch nach MRT- und CT-Bildgebung ab, was auch mit einer Verringerung der klinischen Symptome der Patienten korrelierte.

Schlussfolgerung: Hier zeigen wir, dass PET für FAP die Unterscheidung zwischen entzündlicher und fibrotischer Aktivität bei IgG4-RD ermöglicht. Diese neue Möglichkeit zur nicht-invasiven Beurteilung bei IgG4-RD hinsichtlich entzündlicher versus fibrotischer Aktivität könnte das Management von IgG4-RD grundlegend verändern, da von Fibrose dominierte Subtypen unterschiedliche Ansätze zur Kontrolle des Fortschreitens der Erkrankung erfordern, z.B. spezifische antifibrotische Therapien anstelle von entzündungshemmenden Breitbandbehandlungen wie Glukokortikoiden.

Disclosures: Georg Schett: AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Eli Lilly, Novartis, Roche, UCB, Jörg Distler: Boehringer Ingelheim, Andreas Ramming: Pfizer, Novartis, Boehringer Ingelheim, Gilead, Roche, Janssen