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Einleitung: Die Spleen Tyrosin Kinase (Syk) spielt eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion des B-Zell-Rezeptors. Es konnte allerdings auch gezeigt werden, dass der aktive Metabolit von Fostamatinib (R-406) in vitro auch die durch IL-1β oder TNFα induzierte pro-inflammatorische Antwort in synovialen Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis (RASF) hemmen kann. RASF sind durch Produktion von Matrixmetalloproteasen (MMP) und inflammatorischen Zytokinen wesentlich an der Pathogenese der RA beteiligt. In klinischen Studien konnten aber mit Fostamatinib keine ausreichenden Effektstärken bei RA-Patienten erreicht werden. Dies könnte allerdings auch aufgrund des Nebenwirkungsprofils und der dadurch nicht weiter steigerbaren Dosierung von Fostamatinib verursacht sein. Inzwischen wurden weitere Syk Inhibitoren wie RO9021 oder TAK-659 entwickelt. Ob diese teilweise spezifischeren Inhibitoren auch eine anti-inflammatorische Wirkung auf RASF vermitteln und welche Dosierungen hierfür notwendig sind, ist bisher noch unklar und wurde in dieser Studie untersucht.

Methoden: Synovium aus Gelenkersatzoperationen wurde zur Isolation von RASF verwendet. RASF wurden mit IL-1β (10 ng/ml) oder Oncostatin M (OSM, 100 ng/ml) stimuliert und mit RO9021 oder TAK-659 behandelt. Die Messung der IL-6 und MMP3 Konzentration im Überstand erfolgte mittels ELISA. Die Proliferation unter Syk-Inhibition wurde durch BrdU-Assays bestimmt. Die Messung der Caspase 3/7 Aktivität erfolgte zum Ausschluss einer Apoptose-Induktion durch die beiden Inhibitoren.

Ergebnisse: Bei 10 µM hemmte TAK-659 die durch IL-1β verursachte IL-6-Ausschüttung in RASF stärker als RO9021 (48%, p<0,005 vs. 25%, p<0,05). Auch die MMP3-Ausschüttung wurde durch TAK-659 stärker unterdrückt (92%, p<0,001 vs. 59%, p<0,001). Eine ähnliche Wirkung konnte auch bei der durch OSM induzierten IL-6-Ausschüttung beobachtet werden. Die Proliferation der RASF wurde durch beide Inhibitoren ab 5 µM reduziert. Die höchste Reduktion mit 80% konnte bei 15 µM mit TAK-659 und mit 50% mit RO9021 beobachtet werden. Die Effekte waren nicht durch Apoptose verursacht.

Schlussfolgerung: Sollten entsprechend hohe Serum-Konzentrationen der Syk-Inhibitoren in vivo erreicht werden, könnten beide getesteten Syk-Inhibitoren nicht nur Entzündungszellen hemmen, sondern möglicherweise auch den aggressiven Phänotyp von RASF modulieren.