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Inflammasom-vermittelte monogene Erkrankungen mit Manifestation im Neugeborenenalter: 2 Fallberichte
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Autoren
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Normi Bruck
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Pädiatrische Rheumatologie, Dresden
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Reinhard Berner
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden
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Angela Rösen-Wolff
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Klinische Forschung Kinderheilkunde, Dresden
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Kai Lehmberg
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Hamburg
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Christian Hedrich
- University of Liverpool, Department of Women’s & Children’s Health, Institute of Translational Medicine, Liverpool, United Kingdom
| Veröffentlicht: | 5. Februar 2019 |
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Gliederung
Text
Autoinflammatorische Erkrankungen sind gekennzeichnet durch fehlregulierte angeborene Immunmechanismen unter fehlender Beteiligung des adaptiven Immunsystems. Einige dieser Erkrankungen lösen bereits in der Postnatalperiode Symptome aus und stellen daher Differenzialdiagnosen zur Neugeborenensepsis dar.
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) werden durch gain-of-function Mutationen im NRLP3 Gen ausgelöst und es kommt zu systemischen Entzündungen. NRLP3 ist ein intrazellulärer Gefahrensensor, der nach Aktivierung zum Zusammenbau von Inflammasomen führt. Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die der Aktivierung von inflammatorischen Caspasen und letztendlich zu Freisetzung von IL-1? und IL-18 führen.
Ein weiterer intrazellulärer Gefahrensensor ist NLRC4. Die spontane Aktivierung von NLRC4 durch gain-of-function Mutationen im NLRC4 Gen führt ebenso zur unkontrollierten Aktivität von Inflammasomen.
Wir berichten zwei Fälle, bei denen zuvor unbekannte Mutationen im NLRP3 bzw. NLRC4 Gen mittels Sanger Sequenzierung identifiziert wurden.
Bei beiden Patienten mit CAPS bzw. NLRC4 AID wurden krankheitsauslösende Mutationen (NRLP3 c.1718T>G; p.L573W und NLRC4 c.1965G>C; p.W655C) nachgewiesen.
Patient 1 wurde uns im Alter von 7 Tagen aufgrund eines urtikariaartigen Exanthems sowie deutlich erhöhten Entzündungswerten zugewiesen. Die empirische Antibiotikatherapie erbrachte keine Besserung. Bei Nachweis einer Mutation im Exon 3 des NLRP3 Gens wurde die Diagnose Neonatal-onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID; die schwerste Form von CAPS) gestellt und eine Therapie mit Anakinra begonnen, die im Verlauf auf Canakinumab umgestellt wurde. Hierunter zeigt die Patientin eine regelrechte Entwicklung.
Patient 2 war ein 14 Tage altes Mädchen mit Fieber, urtikariaartigem Hautausschlag und stark erhöhten Entzündungswerten. Im Verlauf traten ein Makrophagenaktivierungssyndrom, eine Niereninsuffizienz sowie eine sekretorische Diarrhoe auf. Hochdosierte Steroide, Anakinra und Tocilizumab erbrachten keine ausreichende Besserung. Molekularbiologisch wurde eine Mutation im NLRC4 Gen (c.1965G>C; p.W655C) nachgewiesen. Zudem waren die Serumspiegel von freiem IL-18 stark erhöht, sodass in der 8. Lebenswoche ein Therapieversuch mit rekombinantem IL-18 Binding Protein erfolgte. Trotz Besserung der Diarrhoe, verstarb das Kind aufgrund der bereits bestehenden schweren Organschädigungen.
CAPS (insbesondere NOMID) und NLRC4 AID stellen seltene Differentialdiagnosen zu Infektionen in der Neugeborenenperiode dar. Unbehandelt haben diese Erkrankungen eine hohe Morbidität und Mortalität. Anhand des klinischen Bildes und mittels molekulargenetischer Diagnostik ist die Diagnosestellung möglich. Unterschiede im klinischen Phänotyp von CAPS und NLRC4 sind auf die Beteiligung verschiedener Inflammasome mit unterschiedlichem zellulärem Expressionsmuster zurückzuführen. Eine frühzeitige Diagnose und Therapieeinleitung bestimmen die Prognose.
