Artikel
In vitro und in vivo Effekte einer Therapie mit Tofacitinib auf humane B-Zellen
Suche in Medline nach
Autoren
-
Jens Thiel
- Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutschland, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg
-
Raquel Lorenzetti
- Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutschland, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg
-
Arianna Troilo
- Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutschland, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg
-
Bettina Bannert
- Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Medical Center University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg
-
Diego Kyburz
- Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, University of Basel, Basel, Switzerland
-
Reinhard Voll
- Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Medical Center University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg
-
Nils Venhoff
- Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutschland, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg
-
Marta Rizzi
- Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Deutschland, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg
| Veröffentlicht: | 4. September 2017 |
|---|
Gliederung
Text
Einleitung: B-Zellen sind entscheidend an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) beteiligt. Tofacitinib, ein JAK-Inhibitor, ist ein effektives und sicheres RA-Therapeutikum. Tofacitinib interferiert mit der Signaltransduktion via Zytokine-Rezeptoren, die die "common gamma-chain" enthalten. Obwohl es viele Daten zur Wirkung von Tofacitinib auf T-Lymphozyten gibt, liegen zur Auswirkung auf B-Zellen kaum Daten vor. Wir haben den Effekt von Tofacitinib auf die Differenzierung und Funktion von B-Lymphozyten in vitro und in vivo untersucht.
Methoden: Sortierte B-Zellen aus Nabelschnurblut oder buffy coat wurden mit löslichem, trimeren CD40L und IL-21 oder mit CpG in Gegenwart oder Abwesenheit steigender Dosen von Tofacitinib (10, 100, 300, and 1000 nM) stimuliert. Immunoglobuline (Ig) im Überstand wurden mittels ELISA gemessen. Eine qPCR mittels wurde für Blimp-1, Xbp-1, und IRF-4, sowie AICDA durchgeführt.
Ergebnisse: In vitro schränkte Tofacitinib die Entwicklung naiver B-Zellen (aus Nabelschnurblut) zu Plasmablasten, ebenso wie die Immunglobulin-Sekretion und die Induktion für die B-Zellentwicklung entscheidender Transkriptionsfaktoren (Blimp-1, Xbp-1, und IRF-4) deutlich ein. Interessanterweise, war der Ig-Klassenwechsel und die AICDA-Induktion aktivierter naiver B-Zellen nur gering reduziert. Der Effekt von Tofacitinib auf die Plasmablastenbildung und Ig-Sekretion war weniger ausgeprägt, wenn B-Zellen aus dem peripheren Blut (naive und memory B-Zellen) stimuliert wurden. Passend dazu änderte sich die Verteilung der B-Zell-Subpopulation bei Tofacitinib-behandelten Patienten nicht. Allerdings wurde ein vorübergehender Anstieg der B-Zellzahlen 6-8 Wochen nach Therapiebeginn beobachtet. B-Zellen von Tofacitinib-behandelten Patienten sprachen rasch auf in vitro Aktivierung an.
Schlussfolgerung: Tofacitinib hat einen direkten, T-Zell-unabhängigen Effekt auf humane, naive B-Lymphozyten und verringert die Plasmablastenentwicklung ebenso wie die Immunglobulin-Sekretion. Da die Hauptwirkung von Tofacintinib an naiven B-Lymphozyten nachzuweisen war (während die bestehende Gedächtnisantwort weniger beeinträchtigt wird), ist zu erwarten, dass Tofacitinib-behandelte Patienten weniger gut auf Neo-Antigene reagieren können. Daher sollten Impfstrategien vor Start einer Tofacitinib-Therapie geplant werden.
