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43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, 29. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie, 25. Wissenschaftliche Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie

02.-05. September 2015, Bremen

Eine Familie mit dominantem Chilblain-Lupus durch eine aktivierende Mutation von STING

Meeting Abstract

  • Christoph Fiehn - ACURA Rheumazentrum Baden-Baden, Baden-Baden
  • Nadja König - Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden
  • Hanns-Martin Lorenz - Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V, Sektion Rheumatologie, Heidelberg
  • Min Ae Lee-Kirsch - Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Dresden

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. 43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh); 29. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh); 25. wissenschaftliche Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR). Bremen, 02.-05.09.2015. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2015. Doc50.01 - VK.01

doi: 10.3205/15dgrh024, urn:nbn:de:0183-15dgrh0241

Veröffentlicht: 1. September 2015

© 2015 Fiehn et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Der familiäre Chilblain-Lupus ist eine seltene monogene Form des Lupus erythematodes. Von den bisher identifizierten vier Familien mit dieser Erkrankung wiesen drei Mutationen in der DNase TREX1 und die vierte eine Mutation in der dNTPase SAMHD1 auf. Beide Gene sind am Metabolismus intrazellulärer DNA beteiligt. STING (Stimulator of Interferon Genes) ist ein Schlüsselmolekül bei der Aktivierung von Typ I-Interferon, die durch die Erkennung von zytoplasmatischer DNA induziert wird. Kürzlich wurden de novo STING-Mutationen bei Kleinkindern mit systemischer Autoinflammation beschrieben, die mit vaskulären, kutanen und pulmonalen Manifestationen einhergeht.

Methoden: Phänotypische und genetische Charakterisierung einer großen Familie mit dominantem Chilblain-Lupus ohne nachweisbare Mutationen von TREX1 oder SAMHD1. 13 von 19 Familienmitgliedern wurden umfassend klinisch untersucht und einer Exom-Sequenzierung unterzogen. Die Interferon-Signatur in peripheren Blutzellen wurde durch quantitative RT-PCR analysiert.

Ergebnisse: In der aus Griechenland stammenden, nicht-konsanguinen Familie sind über vier Generationen fünf Familienmitglieder an einem Chilblain-Lupus erkrankt (4 Frauen und 1 Mann). Die Betroffenen zeigten in der Kindheit beginnend (7. Lebensmonat bis 10. Lebensjahr) entzündliche kutane Chilblain-Läsionen an den Akren, die durch Kälte induziert wurden und teilweise mit nekrotischen Substanzdefekten an Fingern, Zehen, Nase und Ohren einhergingen. Die Kapillarmikroskopie zeigte pathologische Veränderungen mit teilweise massenhaften Verzweigungen und Büschelkapillaren. Alle Erkrankten wiesen bis auf ein Raynaud-Syndrom keine weiteren Organmanifestationen auf. Bei einigen Betroffenen waren grenzwertig erhöhte ANA sowie Immunkomplexe nachweisbar. In der Exom-Analyse wurde eine heterozygote Mutation im STING-Gen identifiziert, die mit dem Phänotyp des Chilblain-Lupus in der Familie kosegregierte. Die bisher unbekannte Mutation betrifft eine hoch konservierte Aminosäure im Interface des STING-Dimers und wird bioinformatisch als pathogen eingestuft. Die Expressionsanalyse Interferon-stimulierter Gene im Blut zeigte eine Typ I-Interferon-Signatur, die nur bei den erkrankten, nicht jedoch bei den gesunden Familienmitgliedern nachweisbar war. Dies lässt annehmen, dass die identifizierte STING-Mutation aktivierend auf die Typ I-Interferon-Achse wirkt. Funktionelle Analysen der STING-Mutation hinsichtlich der Induktion von Typ-I-Interferon werden derzeit durchgeführt.

Schlussfolgerung: Dies ist die Erstbeschreibung einer Familie mit dominantem Chilblain-Lupus infolge einer aktivierenden Mutation in STING und erweitert das Spektrum der Typ I-Interferonopathien, die durch Autoinflammation, Autoimmunität und einer chronischen Aktivierung von Typ I-Interferon charakterisiert sind.