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Plasmazelldepletion mit Bortezomib führt in Kombination mit Langzeit-B-Zell-Depletion zu einer Verbesserung der Klinik im Lupus-Mausmodel
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Veröffentlicht: | 12. September 2014 |
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Einleitung: Langlebige Plasmazellen tragen zur Pathogenese des Systemischen Lupus erythematodes bei. Durch die Produktion von Autoantikörpern halten sie die Erkrankung aufrecht und der experimentelle Transfer von Plasmazellen in immundefiziente Mäuse reicht zum Auslösen einer Glomerulonephritis aus. Diese Zellen sind resistent gegenüber Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid und Glukokortikoiden. Der Proteasomeninhibitor Bortezomib kann diese Zellen depletieren. Nach einer kurzzeitigen Plasmazelldepletion werden die Zellen allerdings schnell regeneriert und die Erkrankung wird lediglich verzögert.
Methoden: NZB/W-Mäuse, ein Mausmodell für den systemischen Lupus Erythematodes wurden mit unterschiedlichen Therapieprotokollen behandelt. Verglichen wurden eine alleinige kurzzeitige Plasmazelldepletion mit Bortezomib mit Therapieschemata, bei denen die Therapie mit Anti-CD20 über 15 Wochen fortgeführt wurde, sowie eine Therapie mit Anti-CD20 allein oder Cyclophospahmid allein. Das Überleben der Tiere, die Entwicklung einer Proteinurie und die Entwicklung von Autoantikörpern wurden über den Therapiezeitraum untersucht.
Ergebnisse: Nach einer kurzzeitigen Therapie (zwei Injektionenin 36 h) mit Bortezomib sind die Plasmazellen nach 2 Wochen wieder völlig regeneriert. Trotzdem ist die Entwicklung einer Proteinurie leicht (ca 1 Woche) verzögert gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe. In Kombination mit einer langfristigen B-Zell-Depletion überleben alle Mäuse min. bis zu einem Alter von 40 Wochen. Zu diesem Zeitpunkt sind alle Kontrollmäuse an einer terminalen Niereninsuffizienz verstorben. Eine Langzeittherapie mit niedrig- oder hochdosiertem Cyclophosphamid in Kombination mit einer initialen Bortezomib-Behandlung führt zu einem ähnlichen Effekt. Auto-Antikörpertiter waren in allen Gruppen reduziert im Vergleich zu den unbehandelten Tieren.
Schlussfolgerung: Eine Plasmazelldepletion mit Bortezomib führt im Lupus-Mausmodel zu einer Verbesserung des Outcomes. Die Plasmazellen regenerieren allerdings schnell. Therapieschemata, die eine initiale Plasmazelldepletion mit einer langfristigen Depletion der Vorläufer kombinieren (low-dose Cyclophosphamid oder Anti-CD20) sind in der Lage, das Überleben der Mäuse zu normalisieren. Dies sollte bei der Therapie der Patienten berücksichtig werden.