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Tumor-assoziierte Fibroblasten steigern die Proliferation und reduzieren die Chemosensivität von humanen Liposarkomzellen
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Veröffentlicht: | 27. September 2016 |
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Einleitung: Metastasierte und lokal weit fortgeschrittene Liposarkome stellen aufgrund der derzeit nur wenig wirksamen Behandlungsoptionen weiterhin eine therapeutische Herausforderung dar. Die Ansprechraten des derzeitigen Erstlinienchemotherapeutikums Doxorubicin liegen bei Liposarkomen je nach Subentität bei nur etwa 36%. Ein weiteres Problem stellen die hohen Lokalrezidivraten dar. Etwa 70% aller Lokalrezidive entstehen trotz R0-Resektion des Primarius. Die Ursachen für die ausgeprägte Chemoresistenz als auch für die hohen Rezidivraten sind bisher nur unzureichend geklärt. In dem aktuellen Vorhaben soll nun der Einfluss von tumorassoziierten Fibroblasten (TAF) aus chirurgisch entfernten Liposarkomen auf die etablierte humane Liposarkomzelllinie SW872 untersucht werden.
Methoden: Intratumorale TAFs wurden aus einem myxoid/rundzelligen Liposarkom (G2) und einem pleomorphen Liposarkom (G3) isoliert und kultiviert. Humane Liposarkomzellen vom Typ SW872 wurden mit diesen TAFs oder humanen dermalen Fibroblasten (NF) als Kontrollgruppe im Transwell-System ko-kultiviert. Der Einfluss der TAFs und NFs auf die Proliferation und Chemosensivität wurde mittels BrdU-, MTT- und real-time Zell-Impedanzmessung (iCelligence) erfasst.
Ergebnisse: SW872-Zellen zeigten eine signifikante Steigerung der Proliferation und der Zellvitalität nach Ko-Kultur mit den TAFs (BrdU: P<0,001 vs. NF, MTT: P<0,001 vs. NF). Zudem zeigten sie in der real-time Analyse über alle Zeitpunkte ein herabgesetztes Ansprechen auf das Erstlinien-Chemotherapeutikum Doxorubicin. Hierbei wiesen SW872-Zellen, die mit TAFs aus dem aggressiveren G3 Liposarkom ko-kultiviert wurden, eine deutlich stärkere Proliferationsaktivität und Chemoresistenz auf als SW872-Zellen auf, die mit TAFs aus dem G2 Liposarkom ko-kultiviert wurden.
Schlussfolgerung: TAFs aus Liposarkomen steigern im Vergleich zu NF signifikant die Proliferationsaktivität und die Doxorubicin-Resistenz von humanen SW872 Liposarkomzellen. Hierbei sind TAFs aus malignerem Ursprungsgewebe potenter als TAFs aus weniger malignen Liposarkomen. Die Daten dieser in-vitro-Arbeit bestätigen erstmals einen potentiell tumorfördernden Einfluss der Tumormikroumgebung in Liposarkomen.