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Lokal applizierte rekombinante FGF-9 und VEGFA Proteine retten diabetes-assoziierte Knochenheilungsstörungen
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Autoren
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Christoph Wallner
- Bochum, Deutschland
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Jessica Schira
- Universitätsklinikum Bergmannsheil Bochum, Klinik für Plastische Chirurgie, Bochum, Deutschland
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Maximilian Wagner
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Klinik für Hand-, Plastische- und Rekonstruktive Chirurgie – Schwerbrandverletztenzentrum, Ludwigshafen, Deutschland
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Sebastian Fischer
- Ludwigshafen, Deutschland
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Tobias Hirsch
- BG Universitätsklinik Bergmannsheil , Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum, Operatives Referenzzentrum für Gliedmaßentumo, Bochum, Deutschland
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Wiltrud Richter
- Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg, Sektion Experimentelle Orthopädie, Heidelberg, Deutschland
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Ulrich Kneser
- Ludwigshafen, Deutschland
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Matthias Schulte
- BG Unfallklinik Ludwigshafen, Ludwigshafen, Deutschland
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Marcus Lehnhardt
- Bochum, Deutschland
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Björn Behr
- Bochum, Deutschland
| Veröffentlicht: | 3. September 2014 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Knochengewebe hat ein äußerst hohes regeneratives Potenzial. Nichtsdestotrotz verursachen Krankheitsbilder wie Diabetes mellitus massive qualitative und quantitative Knochenheilungsstörungen. Die hohe Prävalenz der diabetischen Erkrankung in der westlichen Welt, kombiniert mit einem hohen relativen Risiko eine Fraktur zu erleiden, zeigen den dringenden Bedarf einer adäquaten Therapie. Wir konnten zeigen, dass essentielle Prozesse der Knochenheilung, wie eine geregelte Gefäßneubildung (Angiogenese), Differenzierung und Proliferation von Knochenvorläuferzellen (Osteogenese) sowie die Formierung einer anorganischen Knochensubstanz bei Diabetes mellitus deutlich reduziert sind.
Ziel der Studie ist es, mithilfe der Wachstumsfaktoren VEGFA und FGF-9, die ihre Angriffspunkte an der Osteogenese und Angiogenese aufweisen, das kompromittierte Regenerationspotential im Knochen vollständig wiederherzustellen.
Methoden: Ein bereits beschriebenes tibiales Knochendefektmodell wurde in diabetischen (Leprdb-/-) und Wildtyp-Mäusen angewandt. Eine auf Kollagen basierte Trägersubstanz (Integra Helistat®) wurde mit rekombinanten Wachstumsfaktoren (FGF-9 oder VEGF) versehen und in den Defekt eingeführt. Bei den Kontrollgruppen wurde analog dazu PBS auf die Trägersubstanz geladen. Durch histomorphometrische, immunhistochemische, radiographische und Protein-Array Methoden wurden Angiogenese, Osteogenese, Differenzierung und Proliferation in der frühen (Tag 3) und späten (Tag 7) Knochenheilungsphase analysiert.
Resultate: Die histomorphometrische Analyse zeigte signifikante Unterschiede in der Knochenneubildung zwischen unbehandelten (PBS) und mit rekombinanten Wachstumsfaktoren behandelten diabetischen Tieren (VEGFA, p<0,05; FGF-9, p<0,001). In der späten Knochenheilungsphase (Tag 7) zeigte sich unter FGF-9 Therapie eine Zunahme der Knochenregeneration von 260%, unter VEGF Therapie von 88% im Vergleich zu unbehandelten diabetischen Kontrolltieren (PBS-Gruppe). Immunhistochemisch wiesen therapierte Tiere eine vermehrte Proliferation, Angiogenese, sowie osteogene Differenzierung auf. Dies konnte auch auf Proteinebene bestätigt werden. Eine µCT-Untersuchung des Gewebes demonstrierte eine verbesserte Knochenheilung unter Therapie mit Wachstumsfaktoren.
Schlussfolgerung: Die Anwendung von VEGF und FGF-9 bei diabetes-assoziierten Knochenheilungsstörungen ist im Tiermodell vielversprechend und könnte eine therapeutische Option darstellen. Darüber hinaus bietet diese Studie potentielle Implikationen für das Tissue Engineering von Knochen.
