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Tumor necrosis factor-alpha beschleunigt den Kollagenabbau humaner Haut durch superaktivierte Matrix Metalloproteinase-1
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Autoren
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Ursula Mirastschijski
- Bremen, Deutschland
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Antonio Caliani
- Universität Bremen, CBIB, Bremen, Deutschland
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Sofia Tedelind
- Universität Bremen, CBIB, Bremen, Deutschland
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Lise Christensen
- BBH, University of Copenhagen, Department of Pathology, Kopenhagen, Dänemark
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Magnus Agren
- BBH, University of Copenhagen, Department of Dermatology, Kopenhagen, Dänemark
| Veröffentlicht: | 3. September 2014 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) ist ein inflammatorischer Mediator bei infektiösen und entzündlichen Erkrankungen. Durch seine Induktion von Proteasen, z.B. Matrix Metalloproteinasen (MMP) ist er maßgeblich an der begleitenden Gewebedestruktion beteiligt. Um die zugrunde liegenden biomolekularen Mechanismen zu erforschen, haben wir humane Hautexplantate mit oder ohne TNF-alpha (10 ng/ml) inkubiert. In weiteren Gruppen wurden der Breitspektrum MMP Inhibitor GM6001, Cycloheximid oder bakterielle Kollagenase hinzugefügt.
Methoden: Die Kollagendegradation der inkubierten Hautexplantate wurde mithilfe von fragmentierten Kollagenmolekülen (Hydroxyprolinanalyse, ELISA) analysiert. Ebenso wurden die Kollagenneusynthese und die Sekretion unterschiedlicher MMPs biochemisch festgestellt. Die MMP Verteilung im Gewebe und Apoptose wurden immunhistochemisch dargestellt.
Resultate: Der Kollagenabbau im Gewebe war zeitabhängig und wurde durch den Zusatz von TNF-alpha signifikant beschleunigt (p=0.0021). Dieser Effekt war der Neusynthese der Proteasen abhängig. Weder MMP-2 noch MMP-14 trugen zum Kollagenabbau bei, der vor allen Dingen von der Kollagenase MMP-1 bewerkstelligt wurde. Zwar erhöhte der Zusatz von TNF-alpha die Sekretion von MMP-1 signifikant (p: Die durch TNF-alpha erhöhte kollagenolytische Aktivität von MMP-1 war nicht durch eine verminderte Sekretion des physiologischen Antagonisten TIMP-1 verursacht. Überraschenderweise erhöhte TNF-alpha sowohl die Sekretion als auch die Gewebespiegel und katalytische Aktivität von MMP-3, einem endogenen Aktivator von MMP-1. Der Kollagenabbau korrelierte mit MMP-3 Mengen im Gewebe und wurde mit dem MMP-3 Inhibitor UK370106 zu über 60% blockiert.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass der durch TNF-alpha bedingte, exzessive Kollagenabbau bei inflammatorischen Zuständen sowohl durch die Erhöhung der Produktion von Typ I Kollagenasen (MMP-1) als auch über die Erhöhung von Kollagenase-Aktivatoren (MMP-3) und nicht über die Verminderung derer Inhibitoren gesteuert wird. Die selektive Hemmung der Kollagenasenaktivierung könnte als additiver Bestandteil bei der Behandlung chronischer Wunden von Vorteil sein.
