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Die Stabilisierung des Hypoxiesensors HIF-1a fördert die Vaskularisierung eines bioartifiziellen Konstrukts im experimentellen Rattenmodell
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Autoren
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Oliver Bleiziffer
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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Q. Yuan
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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A. Brandl
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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H. Seuss
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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A. Arkudas
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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J.P. Beier
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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U. Kneser
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
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R.E. Horch
- Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Plastisch- und Handchirurgische Klinik, Erlangen, Deutschland
| Veröffentlicht: | 10. September 2013 |
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Gliederung
Text
Einleitung und Ziele: In dieser Studie wurde untersucht, ob die von einer arteriovenösen Gefäßschleife ausgehende Vaskularisierung eines bioartifiziellen Konstrukts durch Simulation einer Gewebehypoxie stimuliert werden kann. Eine dauerhafte Hypoxie wurde durch die pharmakologische Stabilisierung des Hypoxie-Sensors HIF-1 α durch den PHD Inhibitor DMOG simuliert.
Material/Methoden: Eine arteriovenöse Gefäßschleife der Femoralgefäße wurde in der Ratte mikrochirurgisch durch ein kontralaterales Venentransplantat in der Leiste angelegt, in eine Fibrinmatrix eingebettet und in einer Trennkammer platziert. Der PHD (prolyl hydroxylases) inhibitor DMOG (Dimethyloxallyl Glycine) wurde entweder in einer Dosierung von 40 mg/KG am Tag 0 (= Tag der Operation) und am Tag 3 appliziert (= DMOG-Gruppe 1) oder in einer Dosierung von 15 mg/KG am Tag 8, 10 und 12 (DMOG-Gruppe 2). Am Tag 14 postoperativ wurden die Konstrukte explantiert und histomorphometrisch und molekularchemisch evaluiert.
Ergebnisse: Die Stabilisierung von HIF-1 α steigerte die Rate an HIF-1α positiven Zellen im Konstrukt signifikant. Die Dichte der neu gebildeten Blutgefäße mit konsekutiver Zunahme des Granulationsgewebes war im Vergleich zur DMOG-negativen Kontrollgruppe signifikant erhöht. Die mRNA Expression der proangiogenen Zielgene des Transkriptionsfaktors HIF-1α eNOS, vWF und VEGF zeigte sich um bis zu 600% gesteigert. Alle beschriebenen Effekte manifestierten sich in stärkerem Ausmaß in der DMOG-Gruppe 2, in der die Gabe des HIF Stabilisators erst in der zweiten postoperativen Woche erfolgte. Immunhistochemisch konnte auch eine gesteigerte Zellproliferation durch Zunahme der Expression von Ki67 nachgewiesen werden.
Diskussion: Die pharmakologische Stabilisierung von HIF-1α durch systemische Gabe von DMOG konnte auf mRNA Ebene als auch auf Proteinebene eine Hochregulierung von HIF-1 α erreicht werden. Die Expression der HIF-1 α-Zielgene eNOS, VEGF und vWF zeigte sich konsekutiv hochsignifikant erhöht. Diese auf molekularer Ebene beobachteten Veränderungen korrelierten mit der histomorphometrisch beobachteten signifikanten Zunahme der Gefäßdichte im bioartifiziellen Konstrukts im AV Loop Modell. Die Gabe von DMOG in niedriger Dosierung nach einer Woche stimulierte die Angiogenese effektiver als die hochdosierte Gabe zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt in hoher Dosierung.
