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Einfluss von Cyclodextrinen auf das Hörvermögen – Erste Ergebnisse der Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) bei Probanden mit Niemann-Pick Typ C
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Autoren
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Sabrina Regele
- Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland
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Dirk Deuster
- Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland
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Katrin Neumann
- Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie, UKM, Münster, Deutschland
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Christiane Elpers
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKM, Münster, Deutschland
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Jürgen Grebe
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKM, Münster, Deutschland
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Thorsten Marquardt
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKM, Münster, Deutschland
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Joseph Grieco
- Mallinckrodt Pharmaceuticals, Bedminster, Vereinigte Staaten
| Veröffentlicht: | 2. November 2020 |
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Gliederung
Zusammenfassung
Hintergrund: Cyclodextrine haben die Fähigkeit, zelluläre Lipide zu mobilisieren und werden daher als neuer Therapieansatz der autosomal rezessiven Niemann-Pick TypC Erkrankung (NPC) im Rahmen von Studien überprüft. NPC ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz 1:120.000–1:150.000) des Lipidstoffwechsels, die durch endolysosomale Akkumulation von Cholesterin gekennzeichnet ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur progressiven Neurodegeneration. Bei NPC1 Mäusen und Katzen verlangsamte die Therapie mit Kleptose HPB das Fortschreiten der Erkrankung und verlängerte die Lebensdauer, führte aber zu einem signifikanten Hörverlust.
Material und Methoden: Im Rahmen der von Vtesse geförderten Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) wird unter der zweiwöchentlichen intrathekalen Verabreichung von VTS-270 an drei NPC-erkrankten Probanden das Hörvermögen durch eine umfassende Audiometrie einschließlich Reintonaudiometrie, DPOAE-Messung, überschwelliger BERA sowie Sprachaudiometrie verlaufskontrolliert.
Ergebnisse: Unter der Therapie mit VTS-270 zeigt sich ein progredienter sensorineuraler Hörverlust ab 2 kHz. Die erhöhten Schwellenwerte gingen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Bei einem Probanden zeigte sich nach der Verabreichung ein akuter pantonaler, hochtonbetonter Hörverlust, der sich nach Therapiepause und Dosisreduzierung im Tieftonbereich wieder regenerierte.
Diskussion: Sowohl die Manifestation der NPC-Krankheit als auch die Therapie mit VTS-270 führen zu einem hochfrequenten Hörverlust. Bei NPC-Patienten ist eine retrocochleäre Schwerhörigkeit häufig, die Hörverluste unter der Therapie gehen hingegen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Dies deutet auf einen Funktionsverlust der äußeren Haarzellen, der sich jedoch teilweise regenerierbar zeigt. Die Ergebnisse weisen zudem auf eine individuelle dosisabhängige Schädigung der äußeren Haarzellen.
Fazit: VTS-270 wird derzeit in Studien für die Behandlung von NPC-Typ C getestet. Unter der Therapie zeigt sich ein signifikanter Hörverlust. Weitere Ergebnisse des neurologischen Outcomes unter der Therapie sowie des Hörverlustes nach jahrelanger Erhaltungstherapie müssen abgewartet werden, um Therapieempfehlungen aussprechen zu können.
Text
Hintergrund
Cyclodextrine haben die Fähigkeit, zelluläre Lipide zu mobilisieren und werden daher als neuer Therapieansatz der autosomal rezessiven Niemann-Pick TypC Erkrankung (NPC) im Rahmen von Studien überprüft. NPC ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz 1:120.000–1:150.000) des Lipidstoffwechsels, die durch endolysosomale Akkumulation von Cholesterin gekennzeichnet ist [1]. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur progressiven Neurodegeneration. Bei NPC1 Mäusen [2], [3] und Katzen [4], [5] verlangsamte die Therapie mit Kleptose HPB das Fortschreiten der Erkrankung und verlängerte die Lebensdauer, führte aber zu einem signifikanten Hörverlust.
Material und Methoden
Im Rahmen der von Vtesse geförderten Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) wird unter der zweiwöchentlichen intrathekalen Verabreichung von VTS-270 an drei NPC-erkrankten Probanden das Hörvermögen durch eine umfassende Audiometrie einschließlich Reintonaudiometrie, DPOAE-Messung, überschwelliger BERA sowie Sprachaudiometrie verlaufskontrolliert. Die Probanden, alle männlich, waren zum Zeitpunkt des Screenings 11, 15 und 19 Jahre alt. Die Probanden wurden nach bestimmten Ein- und Ausschlusskriterien von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Münster rekrutiert. Zum Zeitpunkt des Screenings lagen bereits neurologische Symptome vor.
Ergebnisse
Unter der Therapie mit VTS-270 zeigt sich ein progredienter sensorineuraler Hörverlust ab 2 kHz. Die erhöhten Schwellenwerte gingen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Bei einem Probanden zeigte sich nach der Verabreichung ein akuter pantonaler Hörverlust, der sich nach Therapiepause und Dosisreduzierung im Tieftonbereich wieder regenerierte.
Diskussion
Sowohl die Manifestation der NPC-Krankheit als auch die Therapie mit VTS-270 führen zu einem hochfrequenten Hörverlust. Bei NPC-Patienten ist eine retrocochleäre Schwerhörigkeit häufig, die Hörverluste unter der Therapie gehen hingegen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Dies deutet auf einen Funktionsverlust der äußeren Haarzellen, der sich jedoch teilweise regenerierbar zeigt. Die Ergebnisse weisen zudem auf eine individuelle dosisabhängige Schädigung der äußeren Haarzellen.
Fazit
VTS-270 wird derzeit in Studien für die Behandlung von NPC-Typ C getestet. Unter der Therapie zeigt sich ein signifikanter Hörverlust. Weitere Ergebnisse des neurologischen Outcomes unter der Therapie sowie des Hörverlustes nach jahrelanger Erhaltungstherapie müssen abgewartet werden, um Therapieempfehlungen aussprechen zu können.
Literatur
- 1.
- Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3;5:16.
- 2.
- Davidson CD, Fishman YI, Puskás I, Szemán J, Sohajda T, McCauliff LA, et al. Efficacy and ototoxicity of different cyclodextrins in Niemann-Pick C disease. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(5):366-80.
- 3.
- Crumling MA, Liu L, Thomas PV, Benson J, Kanicki A, Kabara L, et al. Hearing loss and hair cell death in mice given the cholesterol-chelating agent hydroxypropyl-β-cyclodextrin. PLoS One. 2012;7(12):e53280.
- 4.
- Ward S, O’Donnell P, Fernandez S, Vite CH. 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin raises hearing threshold in normal cats and in cats with Niemann-Pick type C disease. Pediatr Res. 2010;68(1):52-6.
- 5.
- Vite CH, Bagel JH, Swain GP, Prociuk M, Sikora TU, Stein VM, et al. Intracisternal cyclodextrin prevents cerebellar dysfunction and Purkinje cell death in feline Niemann-Pick type C1 disease. Sci Transl Med. 2015;7(276):276ra26.
