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Beim ursprünglichen Dresdner Protokoll wurde Riboflavin in einer 16%igen Dextranlösung 30 Minuten auf die deepithelisierte Hornhaut eingebracht und dann die so gefärbte Hornhaut 30 Minuten lang mit 3 mWatt/cm² bestrahlt.

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass man einen ähnlichen Riboflavin-Gehalt der Hornhaut erzielt, wenn 0.1%ige Riboflavin in einer 1%igen HPMC-Lösung (Methocel) verwendet wird, allerdings jetzt nur noch 10 Minuten. Diese Lösung hat auch noch den Vorteil, dass sie die Hornhaut nicht entquellt, sondern im Durchschnitt um 8% quellen lässt.

Schon früh wurde der Vorschlag gemacht, dass man anstatt 3 mWatt/cm² für 30 Minuten auch 30 mWatt/cm² für 3 Minuten anwenden könne. Mittlerweile liegen jetzt auch gesicherte Ergebnisse darüber vor, dass das sogenannte Bunsen-Gesetzt (gleiche Energie erzielt gleiche Ergebnisse) für das Crosslinking nicht gilt. Höhere Energiedichten über 10 mWatt/cm² zeigen einen deutlich geringeren Effekt bezüglich der Tiefe der Crosslinking-Zone, was sich auch experimentell beweisen lässt. Diese verringerte Wirksamkeit der hohen Energiedichte kaum durch eine verlängerte Zeit ausgeglichen werden, Nomogramme für diese Ausgleichszeit liegen vor.

So liegen die heutigen Empfehlungen auf der Hand: HPMC-Lösungen statt Dextran-Lösungen, um damit eine Verkürzung um 2/3 der Tropfzeit zu erzielen und Verwendung von 10, maximal 15 mWatt/cm² anstatt von 3 mWatt/cm², was ebenfalls eine Verkürzung auf unter 10 Minuten der Bestrahlungszeit bewirkt.

Immer wieder finden sich auch neue Ansätze bezüglich einer Epi on-Anwendung des Crosslinkings. Insbesondere die Amerikaner werden nicht müde, das Rad neu zu erfinden. CXL USA schlägt einen Epi on-Ansatz vor, jedoch bleiben sie den Nachweis der Wirksamkeit ebenso schuldig, wie alle bisherigen Epi on-Vorschläge.