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Einfluss von Immunsuppressiva auf Wachstum und Migration von Cholangiozellulären Tumorzellen unter Stimulation durch Tumor-assoziierte Fibroblasten
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Autoren
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Nils Heits
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Tillmann Heinze
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Alexander Bernsmeier
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Jannik Kerber
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Thomas Becker
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Jan-Hendrik Egberts
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
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Holger Kalthoff
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Institut für Experimentelle Tumorforschung, Kiel
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Felix Braun
- Uniklinikum Schleswig Holstein - Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Kiel
| Veröffentlicht: | 21. März 2014 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Das Cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist der zweithäufigste primär maligne Lebertumor mit weltweit steigender Inzidenz. Die frühzeitige chirurgische Resektion ist derzeit der einzige kurative Therapieansatz. Aktuell wird in nicht resektablen Frühstadien im Rahmen klinischer Studien unter strenger Selektion wieder die Lebertransplantation durchgeführt. Der Einfluss von Immunsuppressiva auf Tumorzellproliferation und Migration insbesondere unter dem parakrinen Einfluss Tumor-assoziierter Fibroblasten (TAFs) ist hierbei bislang nicht untersucht worden. Eine besondere Rolle spielt hierbei der mTOR Inhibitor Everolimus für den bei anderen Tumorentitäten bereits antiproliferative Effekte nachgewiesen werden konnten.
Material und Methoden: In Vitro wurden die CCC-Zelllinien HuCCT1 und TFK1 verwendet. TAFs wurden aus humanen OP-Resektaten gewonnen, in Zellkultur isoliert und charakterisiert. Proliferationsmessungen erfolgte mit dem Kristallviolettassay, Invasionsversuche erfolgten im modifizierten Transmigrations-Assay. Signifikanzen wurden mittels unpaarigem Student’s t-Test (p<0.05) berechnet.
Ergebnisse: Im Zell-Viabilitätsassay zeigte sich eine besonders starke zeit- und dosisabhängige Reduktion der Zellmasse unter Behandlung mit Mycophenolsäure (p<0.05). Auch unter Dexamethasone und Everolimus konnte eine signifikante Abnahme der Zellmasse beobachtet werden, wobei dieser Effekt bei Everolimus schon bei sehr niedrieger Dosierung auftrat jedoch sonst nur eine geringe Zeit- und Dosisabhängigkeit zeigte (p<0.05). Bei Cyclosporine A konnte keine Änderung der Zellmasse beobachtet werden. Im Co-Kultur Transmigrationsversuch mit TAF’s konnte der pro-invasive Effekt der Fibroblasten nur durch Everolimus bei Konzentrationen von 1 und 10 nM signifikant beeinflusst werden (p<0.05).
Schlussfolgerung: Im Hinblick auf aktuelle Studien zu Lebertransplantationen bei CCC und der nachgewiesen Hemmung der Tumorzellproliferation und -migration durch verschiedene Immunsuppressiva stellt die Kombination von Chemotherapie und Transplantation inklusive gezielter Immunsuppression möglicherweise eine interessante Therapieoption für Patienten mit Cholangiozellulärem Karzinom dar. Dank der Fähigkeit sowohl TAF-vermittelte positive Proliferations- als auch Migrationseffekte partiell zu inhibieren könnte sich Everolimus hierbei als besonders vielversprechend erweisen.
