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Kombinierte Inhibition des PI3K/mTOR-Signalwegs und intrinsischer Autophagie in der Therapie Maligner peripherer Nervenscheidentumoren
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Veröffentlicht: | 26. April 2013 |
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Einleitung: An Malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) erkrankte Patienten weisen eine desolate Langzeitprognose auf, weshalb dringend neue, innovative Therapiestrategien benötigt werden. Als vielversprechende Zielstruktur gilt der PI3K/mTOR Signalweg welcher in MPNST’s konstitutiv aktiviert ist. Bereits veröffentlichte in-vitro-Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse, weshalb wir in der vorliegenden Arbeit den Einfluss der PI3K/mTOR Inhibition auf das MPNST Tumorwachstum in-vivo analysieren wollten.
Material und Methoden: Der anti-MPNST Effekt von XL765, einem dualen PI3K/mTOR Inhibitor wurde sowohl in-vitro in 6 verfügbaren MPNST-Zelllinien mittels verschiedener Zellassays, sowie in-vivo in zwei humanen MPNST Xenograft-Tumormodellen (STS26T und MPNST724) und einem experimentellen Lungenmetastasierungsmodell (STS26T) untersucht. XL765-assoziierte produktive Autophagie wurde in-vitro mittels TEM, Acridine-orange staining, Durchflusszytometrie und LC3-Konversion nachgewiesen. Produktive Autophagie wurde in-vitro durch siRNA’s, Chloroquin und Bafilomycin, in-vivo durch Chloroquin unterbunden. Immunhistochemische Analysen der Xenograft-Tumoren wurden zur Detektion von Apoptose und Proliferation angewendet.
Ergebnisse: XL765 hemmte in-vitro als auch in-vivo (lokales und metastatisches Tumorwachstum) die MPNST-Proliferation. Es konnte jedoch keine Apoptose, sondern ausgeprägte produktive Autophagie nachgewiesen werden. Die XL765-assoziierte Apoptoseresistenz wurde durch genetische und pharmakologische Blockade der produktiven Autophagie aufgehoben. Es resultierte signifikanter PI3K/mTOR-Inhibition assoziierter Zelltod in den untersuchten MPNST-Zelllinien. Die Kombinationstherapie bestehend aus dem Autophagieinhibitor Chloroquin und dem PI3K/mTOR- „small molecule“ Antagonisten XL765 wies in den Xenograft-Tumormodellen einen überlegenen therapeutischen Effekt gegenüber den Einzelsubstanzen auf.
Schlussfolgerung: Zusammengefasst zeigen die hier präsentierten präklinischen Untersuchungen, dass die PI3K/mTOR-Inhibition allein Autophagie induziert, welche als „escape Mechanismus“ agiert und Zelltod verhindert. In Kombination mit Autophagieblockade erscheint die zielgerichtete Inhibition des PI3K/mTOR Signalwegs eine innovative und vielversprechende Therapiestrategie zur Behandlung von MPNST’s darzustellen.