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Behandlung epitheloider Sarkome durch kombinierte EGFR- und mTOR-Blockade
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Veröffentlicht: | 26. April 2013 |
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Einleitung: Die epitheloiden Sarkomen (ES) zugrunde liegenden molekularen Alterationen sind weitgehend unbekannt; ihr Verständnis ist jedoch für die Entwicklung neuer Therapieoptionen unabdingbar. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGFR) ist in ES überexprimiert. In einem präklinischen Modell wurde die biologische Funktion von EGFR in ES analysiert und eine zielgerichtete anti-EGFR Therapie erprobt.
Material und Methoden: Das Expressions- und Aktivierungsniveau von EGFR und mTOR wurde sowohl immunhistochemisch in einem humanen ES- tissue microarray (TMA, n=27) und in humanen ES-Zelllinien (Epi544, VAESBJ) mittels Western-Blot und quantitativer real time PCR (qRT-PCR) untersucht. Der Einfluss des anti-EGFR „small molecule“ Antagonisten Erlotinib allein und in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin auf Zellproliferation, Überleben, Migration und Invasion wurde in verschiedenen Zellkulturassays analysiert. Der in- vivo Effekt von Erlotinib allein und in Kombination mit Rapamycin wurde in einem murinen Xenograft-Modell untersucht.
Ergebnisse: Sowohl in humanen ES-Tumorproben (TMA) als auch den ES-Zelllinien ließ sich eine EGFR-Überexpression und Aktivierung nachweisen. EGFR steigerte Proliferation, Motilität, sowie Invasionsverhalten, und induzierte Cyclin D1-, Matrix-metalloproteinase (MMP) 2- und MMP9-Expression. EGFR-Blockade indes inhibierte diese Prozesse und führte zu ausgeprägter zytostatischer Wachstumshemmung in- vivo. Die Aktivierung des mTOR Signalwegs ließ sich in unterschiedlichem Ausmaß in allen ES TMA-Proben nachweisen. 88% der TMA-Proben zeigte keine oder stark reduzierte Expression von PTEN. Eine vergleichbare mTOR-Aktivität konnte in beiden ES-Zelllinien nachgewiesen werden; VAESBJ-Zellen zeigten eine EGFR-unabhängige konstitutive mTOR-Aktivität. Die kombinierte Erlotinib/Rapamycin Therapie resultierte in synergistischer anti-ES-Wirkung in-vitro und induzierte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen eine überlegene Wachstumshemmung in-vivo.
Schlussfolgerung: Die EGFR- und mTOR-Signalwege sind in ES dereguliert. Die verwendeten präklinischen Modelle zeigen, dass die zielgerichtete kombinierte Inhibition von EGFR und mTOR einen vielversprechenden Therapieansatz darstellt und in weiteren klinischen Studien untersucht werden sollte.