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MicroRNA miR-155 ist ein Biomarker früher Formen des Pankreaskarzinoms
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Veröffentlicht: | 23. April 2009 |
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Einleitung: Hintergrund und Fragestellung: Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) sind nicht-invasive Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms (PC), die aus duktalen Zellen entstehen und bereits makroskopisch zu erkennen sind. Histologisch werden diese Vorläuferläsionen in IPMN-Adenom, moderate Dysplasie und Carcinoma in situ unterteilt. Zusätzlich zur histologischen Gradierung korreliert die Differenzierung des IPMN-Epithels mit dem Potential zur Ausbildung eines PC. Unterschiede in der Expression von MicroRNAs (miRNAs), kleinen, hochkonservierten RNAs von 18-24 bp Länge, sind beim PC bereits umfangreich untersucht und beschrieben worden. Demgegenüber sind Veränderungen der miRNA-Expression bei Vorläuferläsionen des PC bislang nicht untersucht worden. In der vorliegenden Arbeit haben wir erstmals die miRNA-Expressionsunterschiede in Vorläuferläsionen des PC untersucht und insbesondere auf die Wertigkeit als Biomarker früher Formen des PC evaluiert.
Material und Methoden: Methoden: Die relative Expression von 12 miRNAs, deren verstärkte Expression bereits beim PC nachgewiesen werden konnte, wurde mittels qRT-PCR an lasermikrodisseziertem Epithel von 15 nicht-invasiven IPMN versus umgebenden Normalgewebe überprüft. Zwei signifikant überexprimierte IPMN, miR-155 und miR-21, wurden mittels locked nucleic acid in-situ-Hybridisierung (LNA-ISH) an 64 weiteren IPMN mittels Tissue Microarrays weiter evaluiert. Weiterhin wurde die Expression von miR-155 und miR-21 in Pankreassaft von 10 Patienten mit resezierten IPMN und 5 Patienten mit nicht-neoplastischen Pankreaserkrankungen (Kontrollgruppe) untersucht.
Ergebnisse: Ergebnisse: Für 10 von 12 miRNAs konnte eine signifikante Überexpression im IPMN-Epithel gegenüber dem umgebenden Normalgewebe nachgewiesen werden (p < 0,05). Dabei zeigten miR-155 (11,6-fach) und miR-21 (12,1-fach) die höchste Expression im Vergleich zum umgebenden Gewebe. LNA-ISH bestätigte die Expression von miR-155 in 53 von 64 (83%) IPMNs, wohingegen nur 4 von 54 (7%) der normalen Pankreasgänge diese miRNA exprimierten. Für miR-21 konnte die Expression in 52 von 64 (81%) IPMNs nachgewiesen werden. Demgegenüber wurde miR-21-Expression nur in einem von 54 normalen Pankreasgängen gefunden (P < 0,0001). Eine verstärkte Expression von miR-155 konnte mittels qRT-PCR in 6 von 10 (60%) IPMN-Pankreassaftproben nachwiesen werden, in der Kontrollgruppe konnte keine miR-155 Expression (0%) nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Schlussfolgerung: Wir konnten erstmals nachweisen, dass differentielle Expression von miRNAs bereits bei PC-Vorläuferläsionen detektierbar ist und somit einen Mechanismus der multistep-Progression des PC darstellt. Ebenso konnte erstmals gezeigt werden, dass miRNA-Expressionsmuster, insbesondere die Expression von miR-155, potiell als Biomarker bei der Detektion des PC genutzt werden können.