gms | German Medical Science

Einleitung: Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) stellt eines der sechs wichtigsten Stoffwechselenzyme dar und ist unter anderem beteiligt bei der Bioaktivierung und Detoxifikation von Karzinogenen. Während die Expression von CYP2C9 in gesundem Ösophagusepithel auf nicht proliferierende Bereiche beschränkt ist, besteht in Barrett-Schleimhaut eine morphologische Korrelation zu proliferierenden Zellen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass die Funktion von CYP2C9 nicht auf Stoffwechselleistungen beschränkt ist, sondern dass über CYP2C9 auch Zellproliferation vermittelt wird. Die Expression von CYP2C9 ist auch in neoplastischem Gewebe nachweisbar, die biologische Bedeutung von CYP2C9 in Plattenepithel- (PEC) und Adenokarzinomen (AC) des Ösophagus, gerade in Hinblick auf die Vermittlung der Tumorproliferation, ist allerdings weitestgehend unklar und soll Gegenstand der Untersuchungen sein.

Material und Methoden: Die Gen Expression von CYP2C9 wurde ermittelt mittels RT-PCR in den Tumorzelllinien KYSE30 und KYSE270 sowie in Proben von PEC (n = 15) und AC (n=15) des Ösophagus. Die Protein-Expression von CYP2C9 wurde in tissue mircro array (TMA) Blöcken von 120 PEC-Proben und 59 AC-Proben des Ösophagus bestimmt und mit der Expression des Proliferationsmarkers Ki67 korreliert. Die Auswertung der immunhistochemischen Färbungen erfolgte mittels Remmele-Score. Die Proliferationsrate der Tumorzelllinien KYSE30 und KYSE270 wurde bestimmt ohne und nach selektiver Blockung von CYP2C9 durch Sulfaphenazole im MTT Assay.

Ergebnisse: Die Gen- und die Protein-Expression von CYP2C9 war sowohl in PEC als auch in AC des Ösophagus abhängig von der T-Kategorie. In pT1/T2 Tumoren (PEC: deltaCT 1,8 vs. AC: deltaCT -1,6) war die Gen-Expression signifikant höher als in Gewebe von T3/T4-Tumoren (PEC: deltaCT 3,8 vs. AC: deltaCT 0,3). Die Proteinexpression von CYP2C9 war in pT1/T2 Tumoren (PEC: Mittelwert 2,7 vs. AC: Mittelwert 3,5) signifikant höher als in Gewebe von pT3/T4-Tumoren (PEC: Mittelwert 1,9 vs. AC: Mittelwert 2,3). Diese Abhängigkeit der CYP2C9 Expression von der T-Kategorie korrelierte mit der Expression des Proliferationsmarkers Ki67. Die Expression von Ki67 war in pT1/T2 Tumoren (PEC: Mittelwert 2,3 vs. AC: Mittelwert 3,1) signifikant höher als in pT3/T4-Tumoren (PEC: Mittelwert 1,5 vs. AC: Mittelwert 2,5). In den bislang untersuchten Tumorzelllinien konnte durch selektive Inhibierung von CYP2C9 eine Senkung der Zellproliferation erreicht werden. Sulfaphenazole (160-480mmol/L) führte zu einer signifikanten, konzentrationsabhängigen Senkung der Zellproliferation in KYSE30 um 22% und in KYSE270 um 23%.

Schlussfolgerung: Dargestellt sind erste Daten zur Rolle von CYP2C9 in der Tumorbiologie von PEC und AC des Ösophagus. Zum einen besteht eine morphologsiche Korrelation von CYP2C9 mit proliferierenden Bereichen der Tumoren. Die Expression von CYP2C9 scheint von der T-Kategorie abhängig und damit abhängig von der Proliferationsrate zu sein. Zum anderen ist Proliferation in vitro durch selektive Blockierung von CYP2C9 möglich und damit könnte eine therapeutische Blockierung des Enzyms attraktiv sein.