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Einleitung: Das Ansprechen auf eine Chemotherapie wird wahrscheinlich nicht nur durch tumorassoziierte sondern auch durch konstitutionelle genetische Faktoren bestimmt. Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Polymorphismen in den DNA Reparaturgenen die Aktivität der DNA Reparaturgene beeinflussen. In der Literatur ist eine Assoziation von verstärkter DNA Reparatur mit einer Resistenz auf eine cisplatinhaltige Chemotherapie beschrieben. Da offensichtlich die DNA Reparaturkapazität mit der Chemosensitivität für Cisplatin korreliert, haben wir 6 Polymorphismen in 4 DNA Reparaturgenen im Hinblick auf das Therapieansprechen und die Prognose analysiert.

Material und Methoden: Bei 258 Patienten mit neoadjuvanter 5-FU/Cisplatin basierter Chemotherapie mit einem lokal fortgeschrittenen AEG I (n=114) oder Magenkarzinom (n=144) mit den klinischen Stagingmerkmalen uT3/4 cN0/+ cM0 wurde DNA aus Blutlymphozyten bzw. aus in Paraffin eingebettetem Normalgewebe isoliert. Polymorphismen in den DNA Reparaturgenen XPC Codon 499, XPC Codon 939, XPD Codon 312, XPD Codon 751, XRCC3 Codon 241 und XRCC1 Codon 399 wurden durch allelische Diskriminierung mittels TaqMan bestimmt. Die standardisierte histopathologische Aufarbeitung, klinische und histopathologische Responseevaluation erfolgte standardisiert entsprechend Protokoll.

Ergebnisse: XPC939 korreliert mit dem Abbruch der Chemotherapie wegen Toxizität oder Nonresponse (p=0,014) beim AEG I, XPD751 beim Magenkarzinom (p=0,048). Keiner der analysierten Polymorphismen war mit histopathologischem Ansprechen assoziiert, nur XRCC3 war beim Magenkarzinom mit klinischem Ansprechen assoziiert (p=0,022). Für das Gesamtpatientenkollektiv zeigte XRCC3 für das Gesamtüberleben beim AEGI (p=0,048), XPC939 beim Magenkarzinom (p=0,047) statistische Signifikanz. Bei den R0 resezierten Patienten waren XPC939 (p=0,030) and XRCC3 (p=0,042) beim AEG I, XPC939 (p=0,047) beim Magenkarzinom signifikant mit dem Überleben assoziiert. Die multivariate Analyse mittels Cox Regression für die R0 resezierten Patienten erbrachte die ypT-Kategorie [ypT0/1/2/3/4] (p=0,007) and XPC939 (p=0,012) als unabhängige Prognosefaktoren für das AEG I, die ypN-Kategorie [ypN0/+] (p=0,033) und das histopathologische Ansprechen [Regressiongrad 1a/b: weniger als 10% Residualtumor] (p=0,005) als unabhängige Prognosefaktoren für das Magenkarzinom.

Schlussfolgerung: Der Einfluss der untersuchten DNA Reparaturgenpolymorphismen auf das messbare Tumoransprechen nach Cisplatin basierter Chemotherapie bei Adenokarzinomen des oberen Gastrointestinaltraktes ist relativ gering. Dennoch wird die Prognose signifikant durch Polymorphismen in den Reparaturgenen XPC939 and XRCC3 bestimmt. Somit könnten diese relativ einfach prätherapeutisch bestimmbaren Polymorphismen nach prospektiver Evaluierung an einem unabhängigen Kollektiv potenziell zur Individualisierung der Therapie verwendet werden.