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Shigatoxin-B als neuartiger Vektor für das spezifische Tumor-Targeting von kolorektalen Karzinomen und Lebermetastasen
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Autoren
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M. Maak
- Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, TUM, 81675 München, Deutschland
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R. Rosenberg
- Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, TUM, 81675 München, Deutschland
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C. W. H. von Weyhern
- Institut für Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, TUM, 81675 München, Deutschland
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B. Holzmann
- Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, TUM, 81675 München, Deutschland
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L. Johannes
- UMR 144, Institut Curie, 75248 Paris Cedex 05, Frankreich
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J.-R. Siewert
- Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, TUM, 81675 München, Deutschland
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K.-P. Janssen
- Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, TUM, 81675 München, Deutschland
| Veröffentlicht: | 1. Oktober 2007 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Tumor-Targeting bedeutet den zielgerichteten Transport von Molekülen zum Tumorherd zur Tumordarstellung und –therapie. Ein idealer Targeting-Vektor erfüllt folgende Anforderungen: hohe Bindungsspezifität, schnelle Aufnahme in die Tumorzellen, geringe immunogene Wirkung, sowie hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber Abbau oder Inaktivierung. Die nicht-toxische Untereinheit B des bakteriellen Shigatoxins (STxB) erfüllt diese Anforderungen. Der zelluläre Rezeptor von Shigatoxin-B, das Glycosphingolipid Gb3 (CD77), wird in verschiedenen soliden Tumoren signifikant überexprimiert. Studien am Mausmodell konnten belegen, dass radioaktiv markiertes STxB zur nichtinvasiven Tumor-Darstellung im Darmtrakt genutzt werden kann.
Material und Methoden: Operationspräparate von 125 malignen und benignen Geweben des Kolorektaltraktes wurden gewonnen und 96 davon zur Gb3-Quantifizierung mittels Dünnschichtchromatographie genutzt. Zusätzlich wurde die Gb3-Expression in 16 Pankreaskarzinomen und 13 gesunden Pankreasgeweben bestimmt. Aus 53 kolorektalen Geweben wurden Kurzzeitprimärkulturen angelegt und an diesen Bindungstudien mit rekombinantem, fluoreszenzmarkiertem STxB durchgeführt und die Kinetik der Aufnahme untersucht. Darüber hinaus wurde ein in der Literatur postulierter Einfluss der STxB-Aufnahme auf die Apoptose der Tumorzellen untersucht.
Ergebnisse: Der Rezeptor Gb3 ist in Pankreaskarzinomen, kolorektalen Karzinomen und Lebermetastasen signifikant überexprimiert gegenüber gesundem Gewebe, nicht jedoch in benignen Adenomen. STxB wurde von den Tumorzellen aller untersuchten Primärkulturen aufgenommen und war nach 60 Minuten intrazellulär im Golgi-Apparat nachweisbar. STxB war auch nach 5 Tagen Inkubation noch in den Tumorzellen lokalisiert. Eine erhöhte Apoptoserate der STxB-behandelten Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellkulturen konnte nicht festgestellt werden.
Schlussfolgerung: STxB zeigt großes Potential als hochspezifischer Vektor für das Tumor-Targeting. Weitere Studien müssen zeigen, inwieweit STxB für in vivo Tumordarstellung und für therapeutische Ansätze genutzt werden kann.
