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Einleitung: Trotz weitreichender Bemühungen stieg die 5jahresüberlebensrate für alle Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) in den letzten 25 Jahren nur geringfügig an und liegt derzeit bei ca. 13%. Eine mögliche Ergänzung der etablierten Therapiekonzepte stellt die (adjuvante) therapeutische Vakzinierung dar. Für die Impfung mit bestrahlten, autologen Tumorzellen wurde der Nachweis der Anwendungssicherheit bereits erbracht, ein überzeugender klinischer Erfolg blieb allerdings bislang aus. Aus präklinischen Versuchen ist bekannt, dass T Lymphozyten rasch proliferieren wenn sie in eine lymphopene Umgebung übertragen werden (“lymphopenia-driven proliferation”). Bei Patienten mit metastasiertem Melanom konnte mit dieser Strategie nach Infusion Tumor-infiltrierender T Lymphozyten eine beeindruckende Ansprechrate von 46% erreicht werden. In der vorliegenden klinischen Pilot-Studie soll geprüft werden, ob das Prinzip der “lymphopenia-driven proliferation” bei Patienten mit resektablem NSCLC auch in Kombination mit einer autologen Tumorzell-Impfung nach Lymphopenie-Induktion und Reinfusion von autologen T Lymphozyten erfolgreich anwendbar ist.

Material und Methoden: Die vorliegende klinische Pilot-Studie wird an der Chirurgischen Klinik und Poliklinik-Klinikum Grosshadern der LMU München durchgeführt und schliesst Patienten mit resektablem NSCLC der Stadien I-IIIA ein. Nach Abnahme einer Leukapherese für die spätere Reinfusion autologer T Lymphozyten unterziehen sich die Patienten dem standardisierten, operativen Eingriff. Aus dem resezierten Präparat werden autologe Tumorzellen isoliert und bestrahlt. Der so gewonnene Impfstoff wird intradermal appliziert (alle 2 Wochen, gesamt max. 5 Impfungen). Die Dosierung der Vakzine beträgt abhängig von der verfügbaren Tumorzell-Zahl 5x10⁶ bis 50x10⁶ Zellen/Impfung. Alle Patienten erhalten zur Lymphopenie-Induktion eine 3tägige Chemotherapie (Cyclophosphamid 350 mg/m² und Fludarabine 20 mg/m²) gefolgt von der Reinfusion autologer T Lymphozyten. Unmittelbar nach der anschliessenden Vakzinierung wird der Katheter einer Mini-Pumpe in die Mitte der Impfstelle plaziert und GM-CSF über 6 Tage subkutan infundiert (50µg/24h).

Ergebnisse: Bislang konnte bei 3/3 Patienten die autologe Tumorzellvakzine erfolgreich hergestellt werden. Bei guter Verträglichkeit war die häufigste Nebenwirkung eine lokale Reaktion an der Impfstelle im Verbund mit Allgemeinsymptomen mit Grippe-ähnlicher Symptomatik. Delayed-type hypersensitivy (DTH)-Testungen blieben negativ. Hautbiopsien, die 48h nach der 3. Impfung im Bereich der Hautreaktion an der Impfstelle entnommen wurden, zeigten ein dichtes zelluläres Infiltrat im Vergleich zu Kontroll-Biopsien. Immunhistochemische Analysen (CD1a, CD3, CD4, CD8) wiesen sowohl eine Rekrutierung von CD1a-positiven Antigen-präsentierenden Zellen als auch ein dichtes Infiltrat aus CD3+ und CD4+ Zellen an der Impfstelle nach.

Schlussfolgerung: Nach den ersten Ergebnissen erscheint der Nachweis der klinischen Machbarkeit und sicheren Anwendbarkeit des vorliegenden klinischen Studienprotokolls geführt. Die wichtige zeitliche Abfolge von Lymphopenie-Induktion, Reinfusion autologer T Lymphozyten und Tumorzellvakzinierung kann entsprechend dem präklinischen Modell erfolgen. Die Behandlung weiterer Patienten mit NSCLC und die Auswertung des Immunmonitorings wird zeigen, ob es mit dieser Strategie gelingt, eine systemische Immunantwort zu induzieren.