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Einleitung: mTOR-Inhibitoren (TOR-I) wie Sirolimus oder Everolimus werden gegenwärtig in der Transplantationsmedizin als Immunsuppressiva eingesetzt. Aufgrund der antiproliferativen und antiangiogenetischen Wirkung dieser Substanzklasse wird gegenwärtig auch ein klinischer Einsatz in der Onkologie geprüft. Unglücklicherweise, kann aber eine TOR-I basierte Therapie in der frühen postoperativen Phase zu Wundheilungsstörungen, der Ausbildung von Lymphozelen und zu Lymphödemen führen. Da die genannten Probleme sich in Zusammenhang mit einer gestörten Lymphgefäßregeneration bringen lassen, war es Ziel dieses experimentellen Ansatzes den Einfluss des TOR-Is Sirolimus (SRL) auf die Lymphangiogenese zu untersuchen.

Material und Methoden: Der Einfuß von Sirolimus (5 mg/kg/d, SRL-Spiegel 14.4 ± 3.7 ng/ml) auf die Lymphgefäßregeneration wurde nach chirurgischer Durchtrennung der Lymphgefäße in einem skin-flap Modell in der Maus untersucht. Der primäre Wundverschluss unter einer SRL Therapie wurde in einem standardisierten Wundheilungsassay untersucht. In vitro wurde die VEGF-getriggerte Proliferation von isolierten humanen Lymphendothelien (LEC) und die Phosphorylierung der mTOR nachgeschalteten p70S6 Kinase von in Abhängigkeit von SRL bestimmt.

Ergebnisse: In dem verwendeten skin-flap Modell führte SRL nach chirurgischer Durchtrennung der Lymphgefäße zu einer signifikanten Reduktion der Lymphdraignage. Nach 4 Wochen zeigen SRL behandelte Tiere in der Lymphangiographie (Patentblau) deutlich weniger, die Lappengrenze überbrückende, Lymphgefäße als Kontrolltiere (SRL vs. Kontrolle, 1.4±0.9 vs 5.7±2.3). In SRL behandelten Tieren zeigte sich darüber hinaus ein deutlich reduzierter Lymphabfluss in die axillären Lymphknoten (positive Lymphknoten: SRL vs. Kontrolle, 0.4±0.5 vs 1.7±0.5). Das begleitende postoperative Lymphöden persistierte in der SRL Gruppe zu 100 %, während sich in Kontrolltieren das Lymphödem in den meisten Tieren (33%) zurückgebildet hatte. Der primäre Wundverschluss war durch die SRL Therapie unbeeinflußt, so dass der negative Effekt auf die regenerative Lymphangiogenese als relativ spezifisch anzusehen ist. Passend zu unseren in vivo Befunden, führte SRL in vitro bereits ab einer Konzentration von 1 ng/ml zu einer signifikanten Reduktion der VEGF-C stimulierten LEC Proliferation. Vom mechanistischen Gesichtspunkt konnten wir zeigen, dass SRL den nachgeschalteten Signaltransduktionsweg von VEGF-C via mTOR zur p70S6K in LEC inhibiert.

Schlussfolgerung: Die anti-lymphangiogenetische Wirkung von SRL bietet eine Erklärung für die Wundheilungstörungen, Lymphozelenprobleme und Lymphödeme, die unter einer früh postoperativ einsetzenden SRL Therapie beobachtet werden können. Die vorliegenden Ergebnisse favorisieren daher einen verzögerten Einsatz von Sirolimus nach Transplantationen und werfen die Frage auf, ob der anti-lymphangiogenetische Effekt von SRL auch zur Verhinderung einer lymphogenen Metastasierung in der Onkologie genutzt werden kann.