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Einleitung: Die Thymidylat Synthase (TS), Thymidin Phosphorylase (TP) und Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) sind Schlüsselenzyme des 5-FU Stoffwechsels. In gastro-intestinalen Tumoren ist eine erhöhte Expression dieser Gene mit einem minor Response auf adjuvante Chemotherapien mit 5-FU/Cisplatin und einer schlechten Prognose assoziiert. Die Rolle von TS, TP und DPD in der Pathogenese und Prognose beim nicht-kleinzelligen Bronchialcarcinom (NSCLC) ist bisher nicht geklärt. Ziel dieser Studie war es, die mRNA Expression von TS, TP und DPD in Tumor- und gesunden Lungengewebe von Patienten mit NSCLC zu untersuchen und die Bedeutung der mRNA Expression für die Prognose und den potentiellen Nutzen dieser Gene als Biomarker für diese Erkrankung zu bestimmen.

Material und Methoden: Mittels quantitativer Real-Time PCR (Taqman) wurde die mRNA Expression von TS, TP und DPD in Relation zum Referenzgen b-Actin in gepaarten Tumorproben und gesunden Lungengewebe von 90 Patienten NSCLC gemessen. Die Verteilung der histopathologischen Tumorstadien war wie folgt: Stadium I: 45 (49%) Patienten, Stadium II: 19 (21%) Patienten, Stadium IIIA 26 (30%) Patienten. 42 (47%) Patienten hatten Plattenepithelkarzinome, 33 (36%) hatten Adenokarzinome und 15 (17%) hatten großzellige Bronchialkarzinome. Alle Tumoren waren R0-reseziert.

Ergebnisse: Eine mRNA Expression in Tumor (T) und Normalgewebe (N) war nachweisbar mit folgender Frequenz: TS= 100%(N), 100% (T); TP= 100% (N), 100% (T), DPD= 98% (N), 99% (T). Die mediane mRNA Expression war nicht signifikant unterschiedlich zwischen gepaarten Tumor und Normalgewebe für TS, TP und DPD. Es gab keine Assoziationen mit klinischen oder histopatholgischen Variablen wie dem histologischen Subtyp, TNM-Tumorstadium, Grading, Geschlecht oder Alter und den einzelnen mRNA Expressionsleveln. Mit einem Follow-Up von 85.9 Monaten war das mediane Überleben des Studienkollektivs 59.7 Monate. Eine hohe TS und TP mRNA Expression war signifikant assoziiert mit einer schlechten Prognose. Pateinten mit einer niedrigen TS, bzw TP mRNA Expression hatten eine 5-Jahresüberlebensrate von 58.6%±7.1, bzw. 59.1%±8.2, während Patienten mit einer hohen TS, bzw TP Expression eine 5-JÜL von 36.6%±6.2, bzw. 31.9%±5.3 hatten (p=0.04 (TS), p=0.03 (TP); Log-Rank Test). Die DPD mRNA Expression war nicht mit der Prognose assoziiert. Patienten mit keinem oder einem hoch-expremierten Gen hatten eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit 2 oder 3 hoch-expremierten Genen (p=0.012). In der multivariaten Analyse stellten sich der kombinierte mRNA Expressionstatus (P =0.02) und das TNM-Tumorstadium (p=0.001) als unabhängige prognostische Faktoren heraus.

Schlussfolgerung: Ein hoher TS, DPD und TP Expressionlevel im Tumorgewebe von Patienten mit NSCLC ist ein potentieller Marker für eine biologisch aggressive Erkrankung. Die Quantifizierung der TS, DPD und TP mRNA Expression ist eine vielversprechende Methode um Patienten zu identifizieren, welcher nach kurativer Resektion eines NSCLC eine schlechte Prognose besitzen und von einer adjuvanten Therapie profitieren. Prospektive Studien sind wünschenswert um TS, DPD und TP als Biomarker dieser Erkrankung zu evaluieren.