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Die Übersetzung derzeitig experimentell erprobter Toleranzinduktionsregime in die Klinik wird durch interferierende Probleme, wie z.B. T-Gedächtniszellen, homeostatische Proliferation und heterologe Immunität erschwert. Im folgenden wird der Einfluss von Ratten-Cytomegalievirus -Infektionen (RCMVI) auf die Toleranzinduktion mittels eines nicht-depletierenden monoklonalen Anti-CD4 Antikörpers (RIB 5/2) in einem Ratten-Nierentransplantationsmodell (NTx) dargestellt.

In einem orthotopen Ratten-NTx-Modell (Dark Agouty (DA) -> Lewis (LEW)) erfolgte eine Toleranzinduktion (TI) mittels RIB 5/2 (10mg/kg KG; Tag -1,0,1,2,3; s.c.) ohne weitere Intervention (Gruppe G3), bzw. mit RCMVI (5x10E5 Plaque forming units (PFU) i.p.) simultan zur NTx (G4), 50 Tage nach NTx (G5), bzw. 14 Tage vor und 14 Tage nach NTx (G6). Kontrollen: isogene NTx (Lew->Lew) ohne TI (G1), isogene NTx mit TI und simultaner RCMVI (G2); allogene NTx (DA-LEW) ohne TI: G7. Gruppenstärke: n=6; Beobachtungszeitraum: 120 Tage. Funktionsparameter: Proteinurie, Krea-Clearance. Es erfolgte eine histologische und immunhistologische Auswertung. Die Frequenz allo- und RCMV-reaktiver T-Zellen wurden miitels IFN gamma Sekretions-ELISPOT und FACS an Splenozyten nach Milzteilresektion an den Tagen 10, 50, 120 untersucht. In Speicheldrüsen-Teilresektaten wurde die RCMV-Infektion mittels Plaque Assay und RCMV-PCR nachverfolgt.

Abgesehen von der allogenen Kontrolle G7 ohne TI (Überleben: 8,9,10(n=4)Tage; akute Rejektion; p<0,05) überlebten alle Tiere 120 Tage. Es zeigte sich eine signifikant verminderte Allotransplantatfunktion (Proteinurie (mg/24h): G4: 297,6±49,2; G5: 283,5±34,8; G6: 243,9±57,5 ; vs. Kontrollen: G1: 20,2±2,0, G2: 22,5±2,1, G3: 36,5±5,62; p<0,05. Krea-Clearance (ml/min): G4: 0,006±0,001; G5: 0,008±0,001; G6: 0,006±0,005; vs. Kontrollen: G1: 0,021± 0,003, G2: 0,022±0,003, G3: 0,019±0,002; p<0,05) und signifikant ausgeprägtere morphologischen Zeichen einer chronischen Allotransplantatschädigung (Glomerulosklerose, Arteriosklerose, Fibrose; p<0.05) in den Gruppen G4,G5, G6 vs. G1, G2 und G3. Es traten intensivere zelluläre Infiltrate in G4,G5 und G6 (ED-1+ Monocyten/ Makrophagen; CD-4+ T-Zellen; p<0.05) und eine stärkere MHC - Expression auf (p<0.05). RCMVI inuzierte eine signifikante Erhöhung der Frequenz alloreaktiver T-Zellen in G4,G5,G6 vs. G3 (p<0,05). In den Kontrollgruppen G2 und G3 war keine Virusreplikation in den Speicheldrüsen nachzuweisen (Grenzwert: 1,0x10E5 PFU/ml. G2/G3: <=1,0x10E5 PFU/ml an Tag 10,50,120). G4, G5, und G6 wiesen eine signifikant erhöhte RCMV-Replikation nach RCMVI auf (G4: 2,6x10E4 PFU/ml-Tag10; G5: 2,8x10E2 PFU/ml-Tag120; G6: 7,3x10E2 PFU/ml-Tag10; p<0,05). Die Effektivität der RCMVI wurde bestätigt. G4 vs. G2 (p<0,05) zeigte die umgekehrte Wechselwirkung von Alloreaktivität und RCMVI mit hoher RCMV-Replikation in G4 auf.

RCMV interferiert mit anti-CD4 MoAb - vermittelter Toleranz und induziert eine chronische Transplantatschädigung. Die erhobenen Befunde weisen auf eine potentiell wichtige Rolle viraler Infektionen und deren Prophylaxe in der klinischen Toleranzinduktion hin.