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Der Angiogenese-Inhibitor IM862 verbessert das Überleben beim experimentellen Pankreaskarzinom auch nach verzögertem Therapiebeginn
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Autoren
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Hubert G. Hotz
- Chirurgische Klinik I, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
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S. Bhargava
- Chirurgische Klinik I, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
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B. Hotz
- Chirurgische Klinik I, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
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R. Masood
- USC Department of Medicine and Pathology, Los Angeles, CA, USA
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P.S. Gill
- USC Department of Medicine and Pathology, Los Angeles, CA, USA
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H.J. Buhr
- Chirurgische Klinik I, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
| Veröffentlicht: | 7. Oktober 2004 |
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Gliederung
Text
Einleitung
IM862 ist ein Dipeptid (L-Glutamyl-L-Tryptophan) mit antiangiogener Wirkung und potentieller antitumoraler Aktivität. Das Ziel dieser Studie war die Evaluierung des Effektes von IM862 auf die Proliferation von humanen Pankreaskarzinom-Zellen in vitro und die Bestimmung der therapeutischen Aktivität in einem klinisch relevanten orthotopen Nacktmausmodell des Pankreaskarzinoms nach verzögertem Therapiebeginn.
Material und Methoden
In vitro: Drei humane Pankreaskarzinom-Zellinien (MIAPaCa-2, undifferenziert; AsPC-1, schlecht differenziert; HPAF-2, mittelgradig differenziert) wurden steigenden Konzentrationen (1 µg/ml - 1000 µg/ml) von IM862 ausgesetzt. Die Zellproliferation wurde nach 72 Stunden durch Zellzählung und den MTT-Assay bestimmt. In vivo: 1 qmm Fragmente von subkutanen AsPC-1 Donor-Tumoren wurden orthotop in das Pankreas von Nacktmäusen (n = 16) implantiert, welche entweder IM862 (100 mg/kg) oder die Trägerlösung (PBS; Kontrolle) durch tägliche intraperitoneale Injektion erhielten. Die Behandlung begann 6 Wochen nach Tumorinduktion und wurde für maximal 8 Wochen durchgeführt. Das Volumen der Primärtumore, lokale und systemische Tumorausbreitung (Disseminierungsscore), Aszitesbildung und Körpergewicht wurden bei der Autopsie bestimmt. Die Plasmaspiegel des proangiogenen Schlüsselfaktors Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) wurden mittels ELISA gemessen. Die mikrovaskuläre Gefäßdichte als Parameter der Tumorangiogenese wurde immunhistochemisch in CD-31-gefärbten Tumorschnitten bestimmt.
Ergebnisse
In vitro: Die Proliferation aller Pankreaskarzinom-Zellinien wurde nur durch hohe IM862-Konzentrationen (> 100 µg/ml) vermindert. In vivo: [Tab. 1]
Schlussfolgerung
IM862 verbessert das Überleben in einem klinisch relevanten orthotopen Pankreaskarzinom-Modell selbst nach verzögertem Therapieeinsatz, hauptsächlich durch Reduktion der Tumordisseminierung. Die in vitro-Daten, ein verminderter VEGF-Plasmaspiegel sowie die reduzierte mikrovaskuläre Gefäßdichte weisen darauf hin, daß dieser Effekt eher durch eine Hemmung der Tumorangiogenese, als durch eine direkte Proliferationshemmung der Karzinomzellen bedingt ist. Die Therapie mit IM862 war nicht mit systemischen Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust assoziiert.
