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Nach wie vor liegt die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom bei 5-10% nach der Operation, wobei nur etwa 20% dieser Karzinome überhaupt mit kurativem Ansatz resektabel sind. Trotz der rasanten Zunahme der Erkenntnisse auf dem Gebiet der Molekularbiologie des Pankreaskarzinoms ist es notwendig, zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie neue molekulare diagnostische Marker und therapeutische Angriffspunkte zu finden. Mittels DNA-Chiptechnik fanden wir ein Set von 81 differentiell exprimierten Genen beim duktalen Pankreaskarzinom (PDAC). Unter den im PDAC überexprimierten Genen fanden wir ADAM9, ein Mitglied der ADAM-Genfamilie. Diese sind transmembranöse Proteasen, welche extrazelluläre Metalloproteinase und Disintegrin Domänen enthalten. Die ADAMs sind in der Modulation von Zell-Zell und Zell-Matrix Interaktionen beteiligt. Obwohl die genauen molekularen und biologischen Mechanismen von ADAM9 bisher weitgehend unbekannt sind, legen die Ergebnisse anderer Mitgliedern der ADAM-Proteinfamilie in verschiedenen Tumoren nahe, dass ADAM9 bei der Karzinogenese des PDAC beteiligt ist. Deshalb sollte die vermutete differentielle Genexpression auf Proteinebene bestätigt und eine mögliche prognostische Bedeutung untersucht werden.

Die Genexpression von ADAM9 wurde immunhistochemisch mittels eines primären polyklonalen Ziegen Anti-Maus Antikörpers (AF949, R&D Systems, Wiesbaden), welcher mit humanem ADAM9 kreuzreagiert, untersucht. Es wurden 59 primäre PDAC, 32 Präparate von Patienten mit chronischer Pankreatitis, 11 endokrine Tumore und 24 Azinuszellkarzinome verwendet. Mittels Mantel-Haenszel Test wurde die Korrelation zwischen klinisch-pathologischen Daten und der ADAM9-Expression untersucht. Die univariate Überlebensanalyse erfolgte mittels Kaplan-Meier Methode. Histologisches Grading, pTNM und R Stadium wurden multivariat mit dem Cox Proportional Regression Hazard Modell analysiert (SAS/STAT Software 8, SPSS Software 11.0.1).

ADAM9 Färbung wurde in 58/59 (98.3%) der PDACs und in 2/24 (8.3%) der Azinuszellkarzinome, aber nicht in endokrinen Tumoren gefunden. Im nicht neoplastischen Pankreas, normal oder chronisch entzündet, war ADAM9 in zentroazinären und intralobulären ductalen Zellen, aber nicht in interlobulären duktalen Zellen und hyperplastischen Läsionen exprimiert. Die zytoplasmatische ADAM9 Expression korrelierte mit geringer Tumordifferenzierung und einem verkürzten Gesamtüberleben (p = 0,001). Die multivariate Analyse erbrachte die zytoplasmatische ADAM9 Expression als einen unabhängigen prognostischen Marker verkürzter Überlebenszeit in einem Set von 42 kurativ (R0) resezierter PDAC (P < 0,05, hazard ratio 285; 95% confidence interval: 1,21 - 6,71).

Die Ergebnisse zeigen, dass die ADAM9 Expression PDAC von anderen soliden Pankreastumoren unterscheidet. Darüber hinaus ist die zytoplasmatische ADAM9 Expression mit geringer Differenzierung und verkürztem Überleben assoziiert. Die Beteiligung anderer Mitglieder der ADAM-Proteinfamilie an der Tumorprogression lassen die These zu, dass die ADAM9 Überexpression für die Aggressivität des PDAC mitverantwortlich ist.

[Abb. 1]