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Darmatonie, bakterielle Translokation und begleitende Sepsis sind ein Hauptgrund für die Morbidität und Mortalität auf der Intensivstation. Eine organbezogene Präkonditionierung (PK) durch kleinere ischämische oder endotoxämische Insulte bilden einen wirksamen Schutz gegen nachfolgende ansonsten letal verlaufende Insulte. In der vorliegenden Studie werden die intestinale endotoxämische PK und deren langfristige Auswirkung auf die Integrität des Kolons untersucht.

Bei Ratten wurde eine intraperitoneale PK mit Lipopolysaccharid (LPS: 1mg/kg) über 5 Tage durchgeführt und eine nachfolgende Hochdosisgabe LPS (15mg/kg) zu definierten Zeitpunkten nach PK (1, 21 und 42 Tage) verabreicht. Nicht-konditionierte Tiere mit alleiniger Hochdosis LPS Gabe und unbehandelte Tiere dienten als Kontrollgruppen. In vivo gastrointestinaler Transit mit Fluorescein markiertem Dextran wurde 24h nach dem Hochdosis LPS Insult benutzt, um ein Zeitprofil des funktionellen Schutzes nach PK zu erstellen. 24h nach Hochdosis LPS Insult (Tag 1, 21 und 42 nach PK) wurde die zirkuläre Kontraktilität der Kolonmuskulatur in einem Organbad in vitro quantifiziert und eine Dosis-Wirkungskurve mit Bethanechol erstellt. Gleichzeitig wurde die neutrophile Infiltration in die Kolonmuskulatur quantifiziert. Die Kolonmuskulatur wurde 4h nach Hochdosis LPS Insult an Tag 1, 21 und 42 nach PK auf eine mRNA Ausschüttung verschiedener pro- und anti-inflammatorischer Entzündungsmediatoren (IL-6, iNOS, IL-10 and HO-1) mit Real-Time RT-PCR untersucht. N=6/Gruppe, Signifikanz: p≤0,05.

Die intestinale endotoxämische PK führte zu einer signifikanten Verbesserung des gastrointestinalen Transits nach Hochdosis LPS Insult im Vergleich zu nicht-konditionierten Tieren (Geometrische Mitte Kontrollen: 8,81±0,17; Tag 1 nach PK: 9,29 ± 0,31; nicht-konditioniert: 4,58 ± 0,65) und hielt über einen Zeitraum von 21 Tagen an (Tag 21: 8,31 ± 0,61; Tag 42: 6,53 ± 0,77). Parallel hierzu wurde die LPS-induzierte Unterdrückung der Kontraktilität der Kolonmuskulatur (Reduktion: 40%) durch die PK aufgehoben und normale Werte trotz Hochdosis LPS Insult erreicht (100µM Bethanechol Kolon Kontrolle 5,15 ± 0,34; nicht-konditionierte Tiere: 3,10 ± 0,33; 1 Tag nach PK: 5,12 ± 0,29 g/mm2/sec). Dieser Schutz konnte über 21 Tage aufrechterhalten werden, um bis zum Tag 42 nach PK wirkungslos zu sein (Tag 21: 4,56 ± 0,46; Tag 42: 2,63 ± 0,3 g/mm2/sec). Über den gesamten untersuchten Zeitraum verhinderte die PK die massive Infiltration von Neutrophilen in die Kolonmuskularis signifikant, die zuvor bei nicht-konditionierten Tieren nach Hochdosis LPS Insult beobachtet wurde (Kolon Kontrolle: 7,0±1,3; nicht-konditioniert: 36,7 ± 4,6; Tag 1 nach PK: 14,44 ± 2,51; Tag 21: 15,44 ± 1,27; Tag 42: 15,00 ± 2,55 Zellen/Gesichtsfeld, x200 Vergrösserung). Die Hochdosisgabe LPS führte ohne PK zu einer 2588-fachen (IL-6) bzw. 184-fachen (iNOS) Aufregulation der pro-inflammatorischen Zytokine in der Kolonmuskularis im Vergleich zu Kontrolltieren. Anfangs (Tag 1 nach PK) konnte diese Aufregulation nach Hochdosisgabe LPS signifikant reduziert (IL-6: 69%; iNOS: 49%) werden, um aber langfristig zu exazerbieren (Tag 21: IL-6: 8309-fach und iNOS: 498-fach; Tag 42: 19406-fach und 654-fach). Die anti-inflammatorischen Signalwege (HO-1 und IL-10) verhielten sich im gleichen Zeitraum umgekehrt proportional (Aufregulation nicht-konditionierte Tiere im Vergleich zu Kontrolltieren: 18-fach (HO-1) und 22-fach (IL-10); Tag 1 nach PK: 129-fach und 65-fach, Tag 21: 128-fach und 18-fach, Tag 42: 41-fach und 14-fach).

Endotoxämische PK induziert einen wochenlangen Schutz der Kolonintegrität mit herabgesetzter Morbidität und erhaltener Muskelfunktion gegen einen nachfolgenden septischen Insult. Hierbei verhalten sich die pro-inflammatorischen zu den anti-inflammatorischen Signalwegen in der Kolonmuskularis umgekehrt proportional und geben damit einen ersten Einblick in den Mechanismus der intestinalen endotoxämischen PK. Das wiederum bietet einen potenziellen Ansatz zum effektiven Organschutz während Entzündung, Schock, Sepsis und Multiorganversagen.