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Verbrennungsinduzierte Kardiomyopathie: Funktionelle Synergie von Komplementaktivierung und bakteriellem Endotoxin?
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Veröffentlicht: | 25. Juni 2008 |
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Einleitung: Experimentelle Studien deuten auf eine Interaktion zwischen den Proteinen des Komplementsystems und toll-like-Rezeptoren (TLRs) hin, die als Rezeptoren (TLR4) für bakterielles Endotoxin und Induktoren kardiodepressiver Zytokine bekannt sind. Kardiomyozyten exprimieren den C5α-Rezeptor und den TLR4-Rezeptor, beide spielen eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion der verbrennungsinduzierten Kardiodepression. Wir untersuchten im standardisierten Verbrennungsmodell den Effekt von C5α-Blockade und nachfolgender bakterieller Endotoxinexposition auf die kardiale Kontraktion in vivo (kardiale Funktionsparameter, Mikrokatheterisierung) und in vitro (Sarkomerkontraktion nach in vitro Endotoxinexposition).
Methoden: Wir verwendeten ein standardisiertes Verbrennungsmodell der Ratte, den Tieren wurde eine drittgradige Verletzung von 30% KOF zugefügt. Zum Zeitpunkt des Traumas erhielten Untergruppen der Tiere entweder 300 ug anti-C5α oder präimmunes IgG (Kontrolle) i.p. Das gleiche Vorgehen wurde bei Kontrolltieren ohne Verbrennungsverletzung durchgeführt. Zum Zeitpunkt t = 1, 6, 12, und 24 Stunden nach Trauma wurde eine linksventrikuläre Mikrokatheterisierung (linksventrikulärer Druck, pos. und neg. Druckentwicklung über Zeit) durchgeführt, danach wurden Kardiomyozyten isoliert und mittels eines CCD-Videokamerasystems untersucht (max. Sarkomerkontraktion, Kontraktions- und Realaxationsgeschwindigkeit). Kardiale und zelluläre Funktionsparameter wurden statistisch mittels multivariater Analysis of Variance (ANOVA) untersucht. Nachweis des C5α-Rezeptors mittels anti-C5αR-Alexa-568-gekoppelter Konfokalmikroskopie sowie real-time PCR und Western Blots.
Ergebnisse: Nach Verbrennungstrauma zeigte sich eine signifikante Depression der kardialen Kontraktilität, sowohl auf Sarkomerebene als auch auf Organebene. Die niedrigsten Werte wurden zum Zeitpunkt t=1h nach Trauma gemessen. C5α-Blockade durch einen spezifischen Antikörper nach Verbrennungstrauma verbesserte die kardiale Kontraktilität signifikant. Am deutlichsten war dieser Effekt zum Zeitpunkt t=24h nach Trauma messbar (p<0.05, ANOVA). Endotoxinexposition isolierter Kardiomyozyten führte zu einer additiven, jedoch nicht synergistischen Depression der Sarkomerkontraktilität. Dieser Effekt ist durch Gabe von anti-C5α zum Zeitpunkt des Traumas partiell reversibel.
Schlussfolgerungen: Diese Studie stellt die Wirksamkeit des anti-C5α Antikörpers auch in der simulierten Infektsituation dar. Weitere experimentelle Studien sollten zu einer klinischen Erprobung unseres eigens hergestellten anti-C5α-Antikörpers führen, was zur Entwicklung einer neuen Therapieoption der verbrennungsinduzierten kardialen Dysfunktion führen kann.