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Mit Fatigue bei Tumorerkrankungen (Synonyme: Tumor-assoziierte Fatigue, Cancer-related Fatigue, Fatigue bei Krebserkrankungen) wird ein persistierendes, multidimensionales Erscheinungsbild beschrieben, welches eine subjektiv empfundene, inadäquat zu vorausgehenden Aktivitäten vermehrte Müdigkeit und körperliche Erschöpfung, kognitive Beeinträchtigungen und psychische Belastungen umfasst. Die Symptome können bereits vor Diagnose einer Tumorerkrankung und oft während der Therapiephase in zunehmender Intensität auftreten, dann über wenige Wochen bis mehrere Monate zurückgehen, aber auch über Jahre nach Ende der Tumorbehandlung anhalten [17].

Von vielen Patienten werden die Fatiguesymptome als größte Belastung im Krankheitsverlauf gesehen, da sie die Lebensqualität und die Belastbarkeit im Alltags- und Berufsleben erheblich beeinträchtigen [7], [21], [24], [28].

Die Prävalenz von Fatigue wird in zahlreichen Studien mit großen Schwankungen angegeben. Der Anteil der betroffenen Patienten liegt nach den unterschiedlichen Fragebogen zur Selbsteinschätzung bei 25% bis über 90% – je nach Erkrankung und Therapiestand (abgeschlossen oder noch laufend [10], [24]. In der Längsschnittuntersuchung wurden in einer prospektiven Studie knapp 1.500 Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen zu 3 Zeitpunkten untersucht: bei Krankenhausaufnahme, bei Therapieende und 6 Monate nach Therapiebeginn. Beim letzten Zeitpunkt der Erfassung wurde noch bei 34% der Patienten in der Auswertung des MFI (Multidimensionales Fatigue-Inventar) eine tumorassoziierte Fatigue dokumentiert [24]. In einer aktuellen Untersuchung bei Patientinnen mit einem nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinom beklagte 1 von 3 Patientinnen noch 4 Jahre nach der Erstdiagnose eine schwerwiegende Fatiguesymptomatik [3], [15].

Die Differenzen sind einerseits mit den sehr unterschiedlich belastenden Tumorerkrankungen und Therapieverfahren erklärbar, andererseits mit voneinander abweichenden Erfassungsmethoden bzw. Fragebögen.

Die tumorassoziierte Fatigue ist in der Ausprägung multidimensional, die Pathogenese multifaktoriell (s. Tabelle 1 [Tab. 1]). Zur Ätiologie und Pathogenese in Folge einer Tumorerkrankung liegen zahlreiche Beobachtungen vor, jedoch bisher kein schlüssiges und reproduzierbares Konstrukt, das als Basis für ein einheitliches diagnostisches und therapeutisches Vorgehen dienen kann [7]. Dies erfordert in der sozialmedizinischen Beurteilung ein differenziertes Vorgehen mit Berücksichtigung der individuellen und krankheitstypischen Besonderheiten und des Einflusses durch die Tumortherapie, Nebenwirkungen, Begleiterkrankungen und Kontextfaktoren (s. Abbildung 1 [Abb. 1]).

Bisherige Beobachtungen zur Ätiologie und Pathogenese gehen aus Tabelle 1 [Tab. 1] hervor (ausführlichere Darstellungen bei Heim & Weis [7], Horneber et al. [12], Saligan & Kim [23] und Bower [2]).

Das klinische Bild der tumorassoziierten Fatigue wird sowohl durch das subjektive Empfinden wie durch zahlreiche Faktoren mitbestimmt, die in der Routinediagnostik zu prüfen und in der Therapie zu berücksichtigen sind (s. Abbildung 1 [Abb. 1]).

Systematische Untersuchungen mit unterschiedlichen Erhebungsverfahren zur tumorassoziierten Fatigue liegen nur zu wenigen Krankheitsentitäten vor, so z.B. zu Mamma- und Prostatakarzinomen. Die unterschiedliche Art und Dauer der Therapieverfahren, z.B. Operation, Chemo-, Strahlen-, Hormon-, Antikörpertherapie sowie die immunonkologischen Therapieverfahren, erschweren eine vergleichende Beurteilung. Hinzu kommen die Unterschiede des jeweiligen Tumorstadiums und der Altershäufigkeiten der Erkrankungen. Die Beobachtung, dass die Ausprägung und Häufigkeit der Fatigue zum Zeitpunkt des Therapieendes am höchsten ist und über Monate danach zurückgehen kann, wird in vielen Studien bestätigt [13]. Zu berücksichtigen ist weiter, dass sich durch über Monate bis Jahre andauernde, adjuvante Therapiemaßnahmen wie z.B. endokrine Therapien beim Mamma- und Prostatakarzinom oder Zytokine und Kinaseinhibitoren wie z.B. beim Malignen Melanom die Regeneration erheblich erschweren kann [13].

Die Schwankungsbreite der erkrankungs- und therapiebedingten Auswirkungen hinsichtlich der tumorassoziierten Fatigue ist sehr groß. So können bei niedrig malignen Lymphomen wie der chronisch lymphatischen Leukämie ohne Therapieindikation oder bei der chronischen myeloischen Leukämie unter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren keine oder sehr geringe Einschränkungen der berufsbedingten Belastbarkeit, Lebensqualität oder durch Fatigue vorliegen. Dagegen kann Chemotherapie, insbesondere die Hochdosischemotherapie mit konsekutiver Transplantation von Knochenmark oder hämatopoetischen Stammzellen zu erheblichen und langanhaltenden Nebenwirkungen und Therapiefolgen führen [6]. Häufigste belastende Symptome sind akut Nausea, Emesis, Mukositis, mittel- und langfristig Polyneuropathie und Myopathie, die als Einflussfaktoren auf die tumorassoziierte Fatigue wirksam sind.

Nach fremd-allogenen Transplantationsverfahren sind bei kompletter Remission der Grunderkrankung die Langzeitfolgen unter anderem durch die chronische GvHD (= Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) mit Auswirkungen auf alle Organsysteme für eine sozialmedizinische Beurteilung relevant [6], [9], [19], [26]. Die Häufigkeit der Fatigue wird von den genannten Autoren mit 9–36% angegeben. Es finden sich jedoch auch Angaben bis über 45% in einer Analyse 5 Jahre nach Transplantation [10]. Eine Untersuchung zum direkten Zusammenhang der akuten oder chronischen GvHD mit Fatigue-Symptomen liegen bisher keine Daten vor.

Zur Diagnose einer tumorassoziierten Fatigue und zur Beurteilung des Grades der Ausprägung ist dem klinischen Bild entsprechend ein mehrdimensionales Vorgehen erforderlich: die Fatigue-bezogene Anamnese, die Erfassung mit Unterstützung durch validierte Fragebogen sowie die somatische Diagnostik (s. Tabelle 1 [Tab. 1] und Abbildung 1 [Abb. 1]) [5], [8].

Neben der orientierenden Erfassung, z.B. durch den o.g. Kriterienkatalog, spielt das diagnostische Gespräch, in dem Beschwerdebild, Ausprägung, Dauer und bisheriger Verlauf festgehalten werden, eine zentrale Rolle in der Diagnostik der tumorassoziierten Fatigue [7]. Zur systematischen Erhebung liegt hierzu ein Anamneseleitfaden vor, der sowohl die objektivierbaren Daten zur Erkrankung aufnimmt als auch das subjektiv geschilderte Beschwerdebild [5], [7]. Aus gleicher Quelle stammt als Handout ein „Fatigue-Tagebuch“ für Patienten, vergleichbar mit Schmerztagebüchern. Durch diesen Patientenfragebogen wie auch in nachfolgend genannten wird auch der subjektiv empfundene Schweregrad der Fatigue erfasst. Ergänzend kann ein „Fatigue-Thermometer“ eingesetzt werden, das mit einer visuellen Analogskala arbeitet.

Zur standardisierten Diagnostik liegen mehrere validierte Fragebögen vor: BFI – Brief Fatigue Inventory, MFI – Multidimensional Fatigue Inventory, FAQ – Fatigue Assessment Questionnaire, EORTC QLQ-FA13 – European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire FA13 – u.a. In ihrer Übersicht im Kapitel „Psychodiagnostik und neuropsychologische Diagnostik“ vergleichen die Autorinnen I. Fischer und S. Kuhnt die verschiedenen Verfahren [4]. Bisher besteht jedoch noch kein Konsens über das am besten geeignete und in breiter Anwendung leicht durchführbare Assessment. Wegen der differenten Schwellenwerte sind aktualisierte Verfahren entwickelt worden. Seit 2012 steht z.B. der EORTC QLQ-FA13 Fragebogen der European Organisation for Research and Treatment of Cancer zur Verfügung. Dieser Test liegt in aktualisierter Form als EORTC QLQ-FA12 vor [11], [20], [29], [30]. Erfasst werden damit die Items körperliche, emotionale und kognitive Fatigue.

Zur Abgrenzung der tumorassoziierten Fatigue von einer depressiven Erkrankung ist immer eine differentialdiagnostische Abklärung erforderlich, da die tumorassoziierte Fatigue sowohl Ausdruck einer (vorbestehenden) Depression sein als auch depressive Störungen nach sich ziehen kann [12]. Als Screening wurde von den Autoren ein 2-Fragen-Test zur Anamnese einer depressiven Erkrankung vorgeschlagen:

• „Fühlten Sie sich im letzten Monat häufig niedergeschlagen, traurig, bedrückt oder hoffnungslos?“
• „Hatten Sie im letzten Monat deutlich weniger Lust und Freude an Dingen, die Sie sonst gerne tun?“

Werden beide Fragen mit ja beantwortet, ist eine weitergehende Abklärung einer depressiven Erkrankung erforderlich.

Aufgrund der Komplexität der Pathogenese sowie der Faktoren, welche die tumorassoziierte Fatigue mit beeinflussen, ist zur Beurteilung deren Relevanz und zur Differentialdiagnostik eine somatische Diagnostik erforderlich.

Die in Abbildung 1 [Abb. 1] genannten Symptome wie Schmerzen, Anämie/Hypoxämie, Schlaf- und Ernährungsstörungen, die Aktivitätsparameter sowie die Begleiterkrankungen und sonstigen Funktionsstörungen sind zu erfassen und auf ihre Therapierbarkeit zu überprüfen.

Basis ist eine internistische und neurologische Untersuchung, ergänzt durch Labordiagnostik (Tabelle 2 [Tab. 2]) und Funktionsuntersuchungen.

Labor- und Funktionsdiagnostik sollten dem klinischen Erscheinungsbild angepasst sein. Die Minimaldiagnostik muss ein Blutbild, eine Serum-Chemie und eine TSH-Bestimmung umfassen.

Zur weiteren Differentialdiagnostik sowie zur Beurteilung der Belastungseinschränkungen mit Auswirkung auf Fatigue-Symptome sind ergänzende Funktionsprüfungen geeignet. Etablierte Verfahren sind in Tabelle 3 [Tab. 3] gelistet.

In der Beschreibung der Nebenwirkungen von Zytostatika, Hormontherapien, Antikörpern, Zytokinen, Kinaseinhibitoren, Immuntherapeutika und Signaltransduktionshemmern werden als häufige Symptome Fatigue, Müdigkeit, Erschöpfung, Leistungsminderung und Asthenie angeführt. Vor allem bei Dauertherapien sind daher die unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit zu berücksichtigen [1], [9], [21], [25], [31].

Ausprägung, Dauer und Verlauf der Tumor-assoziierten Fatigue sind abhängig von der Art der Tumorerkrankung und Therapie, weiter auch von Begleiterkrankungen und Kontextfaktoren, wie z.B. dem sozialen und beruflichen Umfeld.

Wie die Längsschnittstudie von S. Singer beispielhaft gezeigt hat [24], liegt die Prävalenz der tumorassoziierten Fatigue am höchsten bei Therapieende, z.B. einer Chemo- oder Strahlentherapie. V.a. unter Strahlentherapie berichten viele Patienten über eine stark zunehmende Müdigkeit und Erschöpfung ab der zweiten Hälfte bis zum letzten Viertel der Therapiedauer.

Die Intensität der Nebenwirkungen und Fatigue unter Chemotherapie wird, sowohl was den Zeitpunkt als auch die maximale Ausprägung betrifft, auch bei identischen Therapieregimen sehr viel weniger übereinstimmend berichtet. Oft sind die Symptome wie vermehrte Müdigkeit und Abgeschlagenheit während eines und in der Woche nach einem Chemotherapiezyklus ausgeprägt und klingen danach wieder ab. Bei endokrinen Dauertherapien wie z.B. bei Mamma- oder Prostata-Karzinomen, bei Zytokintherapien bei Melanomen oder Erhaltungstherapien bei malignen Systemerkrankungen können die Fatigue-assoziierten Beschwerden für die Dauer der Therapie anhalten. Deutliche individuelle Unterschiede der Verträglichkeit wie auch der Fatigue werden darunter beobachtet.

Vor Beurteilung der Leistungseinschränkung aufgrund einer tumorassoziierten Fatigue ist zu prüfen, welche direkten aktuellen Folgen der Tumorerkrankung und Therapie vorliegen oder anhalten.

Die z.T. eingreifenden und belastenden Therapiefolgen der jeweiligen Erkrankung sind zu berücksichtigen und eine ausreichende Erholungszeit abzuwarten. Die Erkrankungsfolgen wie die therapieassoziierte Anämie, Schmerzsymptome, metabolische und neurologische Störungen etc., die ihrerseits Fatiguesymptome verstärken können, sollten (weitgehend) aufgehoben sein (Faustregel: Dauer der Therapie = Dauer der Rekonvaleszenz) [14].

Bestehen Fatigue-typische Einschränkungen jedoch über die Rekonvaleszenz nach Therapieende einer Tumorerkrankung in kompletter Remission hinaus (Zeitraum von ca. 6 Monaten), ohne dass sich eine Abnahme der Intensität erkennen lässt, ist von einem chronischen tumorassoziierten Fatigue-Syndrom auszugehen. Eine (differential-) diagnostische Klärung bzw. Re-Evaluation und die Einleitung adäquater Therapiemaßnahmen sind dann erforderlich.

Zur Einschätzung der tumorassoziierten Fatigue und des langfristigen Verlaufs wird in den NCCN Guidelines (NCCN Guidelines Version 2.2022 Cancer-Related Fatigue, MS 4–6) nach dem „general schema of the fatigue algorithm“ ein Vorgehen in 4 Phasen definiert: Screening, primäre Evaluation, Intervention, Re-evaluation [17].

Das erste Screening und Assessment soll routinemäßig nach Abschluss der Primärbehandlung erfolgen. Wie unter 4.1 benannt, liegen dafür mehrere Assessment-Instrumente vor. Am Beispiel des Brief Fatigue Inventory (BFI) wurde im Algorithmus (s.u.) eine Einteilung in Schweregrade vorgenommen, durch welche die folgenden Phasen bestimmt werden.

Bei geringer Ausprägung (BFI Grad 1–3) liegt keine oder nur eine leichte Fatiguesymptomatik vor. Eine berufliche Tätigkeit kann in der Regel ohne zeitliche Einschränkung ausgeübt werden.

Liegen die Screeningergebnisse bei Grad 4–6 (mittelgradige) oder Grad 7–10 (hochgradige Ausprägung), erfordert dies (Phase 2) eine primäre Evaluation; einzubeziehen sind hierfür die diagnostischen Maßnahmen wie in Abschnitt 4 aufgeführt.

Je nach Ergebnis des Screenings sollten bei mittelgradiger Ausprägung neben der Erfassung der somatischen, kognitiven und psychischen Beeinträchtigungen auch die individuellen Anforderungen der beruflichen Belastungen in die Beurteilung der Leistungsfähigkeit einbezogen werden. Eine Teilleistungsfähigkeit mit zeitlicher Begrenzung (3–6 Stunden) für körperlich leichte Tätigkeiten und kognitiv weniger anspruchsvolle Tätigkeiten ist voraussichtlich möglich; noch residuelle Fatigue-Symptome stellen keine Kontraindikation dar.

Nicht geeignet sind jedoch hohe und sicherheitsrelevante Arbeitsanforderungen wie z.B. bei Berufskraftfahrern, Lokführern, Piloten, komplizierten Maschinenbedienungen etc.

Bei schwerer Ausprägung (Grad 7–10) ist von einer Beeinträchtigung auszugehen, bei welcher jede berufliche Leistungsfähigkeit aufgehoben ist.

Die Befunde der primären Evaluation und der dadurch festgestellten Einschränkungen sind maßgeblich für die Einleitung geeigneter therapeutischer Interventionen (Phase 3).

Diese verfolgen das Ziel, die mittel- und höhergradigen Fatigue-bedingten Einschränkungen abzubauen bzw. zu minimieren. Um dies zu erreichen, sollen alle therapeutischen Möglichkeiten ausgeschöpft werden. An erster Stelle stehen hierfür ambulante oder stationäre Rehabilitationsmaßnahmen, die nach initialer Diagnostik, z.B. Belastungsprüfungen (somatisch, kognitiv, psychometrisch) die Betroffenen geeigneten Therapieverfahren zuführen, welche idealerweise nicht nur auf die wenige Wochen dauernde Rehamaßnahme beschränkt sind, sondern ambulant fortgeführt werden (Rehasport, Ergotherapie, ggf. indikationsbezogen gezielte Therapieverfahren). Die Aufnahme der Berufstätigkeit sollte zumindest bei noch bestehenden Einschränkungen über eine stufenweise Wiedereingliederung erfolgen.

Da Tätigkeiten mit Wechsel- und Nachtschicht höhere Anforderungen sowohl an somatische als auch an kognitive Fähigkeiten stellen, sollten diese zumindest bei mittelgradiger Fatigue nicht ausgeübt werden – auch um einer Verstärkung der Fatigue-bedingten Einschränkungen vorzubeugen.

Die, evtl. erneute, Re-Evaluation (Phase 4) sollte in einem zeitlichen Abstand von etwa 6 bis 12 Monaten nach der Rehamaßnahme erfolgen, die Leistungseinschätzung erfolgt wie oben angegeben.

Bei erfolgreicher Rückkehr ins Erwerbsleben sind auch weitere Verlaufskontrollen mit einfach durchführbaren Assessmentinstrumenten sinnvoll, z.B. dem BFI i. R. der Tumornachsorge, um relevante Änderungen der Belastbarkeit zeitnah zu erfassen und ggf. erneute Therapiemaßnahmen einzuleiten.

In den Leitlinien des NCCN wird die die wiederholte Diagnostik zur tumorassoziierten Fatigue im Rahmen der Verlaufsuntersuchungen ebenfalls empfohlen.

Über 50% der Patienten, deren Tumorerkrankung sich in kompletter Remission befindet, können eine berufliche Tätigkeit wiederaufnehmen; noch bestehende, gering ausgeprägte Fatiguesymptome alleine begründen in der Regel keine Erwerbsunfähigkeit. Die Beurteilung der langfristigen Folgen der jeweiligen malignen Erkrankung ist wesentlicher Teil der Begutachtung, die bei anhaltenden Einschränkungen nach therapeutischer Intervention reevaluiert werden muss. (s. 6.1)

Ein großer Teil der wieder ins Berufsleben eingestiegenen Patienten erlebt jedoch aufgrund des Fatiguesyndroms ein nicht-Erreichen der vollen Belastbarkeit wie vor Beginn der Erkrankung, so dass bei mittelgradiger Fatigue eine zeitlich limitierte Einstufung (3–6 Stunden) berechtigt ist, um einer Überforderung und nachfolgender Unterbrechung der Tätigkeit durch Erwerbsunfähigkeit vorzubeugen. Betroffene Patienten sollten zur Rückkehr in die Berufstätigkeit motiviert werden. Durch eine Berentung könnte die Inaktivität eher gefördert werden und Fatiguesymptome verstärken. Die Teilhabe am Berufsleben und die Sozialkontakte können sich dagegen günstig auswirken, auch hinsichtlich einer Verbesserung der Lebensqualität.

Da Tätigkeiten mit Wechsel- und Nachtschicht höhere Anforderungen sowohl an somatische als auch an kognitive Fähigkeiten stellen, sollten diese zumindest bei mittelgradiger Fatigue nicht ausgeübt werden – auch um einer Verstärkung der Fatigue-bedingten Einschränkungen vorzubeugen.

Abbildung 2 [Abb. 2] stellt einen Algorithmus zum praktischen Vorgehen in der sozialmedizinischen Begutachtung bei tumorassoziierter Fatigue vor.

Eine komplette Remission oder eine zumindest sehr gute und anhaltende partielle Remission vorausgesetzt (z.B. bei malignen Lymphomen oder Multiplem Myelom), können persistierende tumorassoziierte chronische Fatiguesymptome eine Schwerbehinderung mitbegründen, wenn differentialdiagnostisch andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Dies kann z.B. dann der Fall sein, wenn eine anhaltende bzw. bei Belastung rasch eintretende muskuloskelettale Schwäche, aber auch eine fehlende Ausdauer in der Konzentration oder eine geringe Resilienz in Stresssituationen vorliegt. Zur Einstufung des Ausmaßes können die gleichen Assessment-Instrumente herangezogen werden wie unter 6.1 angegeben. Neben der Berücksichtigung der Folgen der Tumorerkrankung ist die geringgradige Fatigue bei einem guten Performancestatus (ECOG 0) mit einem GdB (Grad der Behinderung) bis 20 einzustufen, bei mittelgradiger Ausprägung (BFI Grad 4–6) mit kontinuierlichem Therapiebedarf und einem verminderten Performancestatus (ECOG 1) bis 50. Die schwere Ausprägung (BFI Grad 7–10) und ECOG-Status ab 2 bedeuten eine hochgradige Schwerbehinderung mit einem GdB von mindestens 80 [18].

In der Begutachtung der Einstufung von Behinderungen und Teilhabebeeinträchtigungen ist nach den Grundsätzen der Versorgungsmedizin-Verordnung (Vers.Med.V.) zu verfahren [27].

Die tumorassoziierte Fatigue wird trotz aller dadurch bedingten Einschränkungen allein in der Regel keinen Grund für eine Pflegebedürftigkeit darstellen.

In einer palliativen Situation kann die Fatigue wie andere Komorbiditäten und abhängig von der Tumorerkrankung und den Therapiefolgen selbst die Pflegebedürftigkeit erhöhen.

Die Notwendigkeit, Fatigue-Symptome in die sozialmedizinische Begutachtung der Patienten mit malignen Erkrankungen einzubeziehen, ergibt sich sowohl aus der hohen Prävalenz (s. Abschnitt 1) als auch wegen der erheblichen Auswirkungen auf die Reintegration in die soziale und berufliche Existenz („Teilhabe“).

Voraussetzung für die Überwindung der krankheits- und therapiebedingten Barrieren ist daher neben den „klassischen“ Kriterien die Erfassung der tumorassoziierten Fatigue sowie deren Ursachen und Einflussfaktoren analog der Algorithmen (s. Tabelle 1 [Tab. 1] und Abbildung 2 [Abb. 2]). Diese stellen die Basis für ein (möglichst frühzeitig) einsetzendes, gezieltes Therapiemanagement dar. Probleme für die Beurteilung ergeben sich aus dem hohen Grad der Subjektivität in der Wahrnehmung der Fatigue und der unterschiedlichen Standards der Assessment-Instrumente.

Da sich die Ausprägung der Fatigue-Symptome im Verlauf (Wochen – Jahre) verändern kann, sind analog der zitierten NCCN-Guidelines wiederholte Begutachtungen zu empfehlen, wenn keine ausreichende, bzw. nur eine eingeschränkte Belastbarkeit für eine Tätigkeit am allgemeinen Arbeitsmarkt aufgrund der Fatigue- und erkrankungsbedingten Einschränkungen gegeben ist.

Aufgrund zahlreicher Neuzulassung von Medikamenten in der Hämatologie und Onkologie ist zu speziellen Neben- und Wechselwirkungen mit möglichem Einfluss auf Fatigue-Symptome ggf. die jeweils gültige Fachinformation des Fachinfo-Service der Roten Liste^® Service GmbH zu berücksichtigen (https://www.fachinfo.de/).

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.