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Indolentes (lymphozytisches) Lymphom vom B-Zell-Typ mit leukämischem Verlauf (B-CLL), das sich aus antigenexponierten reifen B-Zellen entwickelt [1]. Wichtig bei der Krankheitsentwicklung ist die Hemmung der Apoptose und die gestörte Regulation der Proliferation.

Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie nach Binet s. Tabelle 1 [Tab. 1] [2].

Mit Hilfe genetischer Analysen lassen sich unterschiedliche Subgruppen unterscheiden [3].

Die chronische lymphatische Leukämie ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in den westlichen Industrieländern. In Deutschland sind ca. 5.600 Patienten pro Jahr betroffen. Männer erkranken häufiger als Frauen (Verhältnis ca. 2:1) [4].

Zur Abschätzung der Prognose vor Beginn der Erstlinientherapie wurde darüber hinaus der sog. CLL-IPI (International Prognostic Index) entwickelt [5], in dessen Berechnung folgende Parameter eingehen (s. Tabelle 2 [Tab. 2] [6]):

Der CLL-IPI wurde allerdings nicht auf Basis der neuen, über die Blockade der Signaltransduktion wirkenden Medikamente (wie z.B. Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax) validiert.

Prognostisch von Bedeutung ist darüber hinaus auch der Nachweis einer minimalen Resterkrankung (= das Vorhandensein erkrankter Zellen = minimal residual disease = MRD) durch molekulargenetische Methoden (allelspezifische Oligonukleotidpolymerasekettenreaktion = ASO-PCR) [7], [8].

Entdeckung häufig zufällig durch eine aus anderen Gründen veranlasste Blutuntersuchung. Die chronische lymphatische Leukämie kann sich durch folgende Krankheitszeichen bemerkbar machen:Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Schwäche, Anämie, Infektanfälligkeit, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Lymphknotenschwellungen, Hepato-/Splenomegalie, Juckreiz, Exanthem, Hautblutungen, Zoster, Schwellung der Ohrspeicheldrüse (Mikulicz-Syndrom).

Diagnostik bei Verdacht auf chronische lymphatische Leukämie s. Tabelle 3 [Tab. 3].

Mit der konventionellen medikamentösen Behandlung ist eine Heilung der chronischen lymphatischen Leukämie nach jetzigem Kenntnisstand nicht möglich. Therapieziel ist das Erreichen einer kompletten Remission.

Die Indikation zur Therapie besteht bei:

• Stadium Binet A nur bei Anämie oder Thrombozytopenie mit Tendenz zur weiteren Verschlechterung, bei ausgeprägten Lymphknotenschwellungen oder starker Splenomegalie oder bei zunehmender Leukozytose
• Stadium Binet B bei Zeichen der Progredienz (zunehmende Organomegalie, Obstruktion wichtiger anatomischer Strukturen)
• Stadium Binet C
• Fieber, Nachtschweiß, ungewolltem Gewichtsverlust (= B-Symptomatik)
• Autoimmunhämolyse mit klinisch symptomatischer Anämie (AIHA) [9]
• Autoimmunthrombozytopenie mit Blutungsgefahr (AITP). Frequenz: 5% nach im Mittel 13 Monaten [10]

Die Wahl der Therapie orientiert sich an der Komorbidität (nach Cumulative Illness Rating Scale = CIRS-Score) [11], [12] an zytogenetischen/molekulargenetischen Charakteristika (Vorhandensein oder Fehlen der del(17p13) bzw. TP53-Mutation, Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene) sowie an der Nierenfunktion [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20].

Zum Einsatz kommende Medikamente:

1.

Chlorambucil [21]: Alkylierende Substanz, bewirkt Quervernetzung von DNA-Strängen.

2.

Bendamustin [22]: Alkylierende Substanz mit Antimetabolitenaktivität; bewirkt Doppelstrangbrüche der DNA und hemmt die DNA-Reparatur.

3.

Fludarabin [23]: Hemmt DNA-Polymerase, DNA-Ligase und Ribonukleotid-Reduktase, löst Apoptose aus.

4.

Cyclophosphamid [14]: Alkylierende Substanz, hemmt die DNA-Replikation, die Transkription und den Zellzyklus.

5.

Rituximab [24]: Monoklonaler chimärer Antikörper gegen CD20, zytotoxische Wirkung auf CD20-positive B-Zellen

6.

Ofatumumab [25]: Humaner Anti-CD20-Antikörper, der komplementabhängig zytotoxisch wirkt.

7.

Obinutuzumab [26]: Humanisierter Anti-CD 20-Antikörper mit veränderter Glykosylierung und dadurch verstärkten Bindung an den Fc-Rezeptor → antikörperabhängige zytotoxische Reaktion und Phagozytose

8.

Ibrutinib [27]: Hemmt die Bruton Tyrosinkinase, blockiert die Signaltransduktion über den B-Zell-Rezeptor und fördert dadurch die Apoptose und die Adhäsion von B-Zellen, hemmt deren Proliferation.

9.

Idelalisib [28]: Hemmt PI3-Kinasen (δ-Isoform), blockiert die Signaltransduktion über den B-Zell-Rezeptor und fördert dadurch die Apoptose und die Adhäsion von B-Zellen, hemmt deren Proliferation.

10.

Venetoclax [29]: Hemmt BCL2, fördert dadurch die Apoptose.

1.

Guter körperlicher Allgemeinzustand (CIRS<6), ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation → Ibrutinib oder Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)

2.

Guter körperlicher Allgemeinzustand (CIRS<6), mit del(17p13) bzw. TP53-Mutation → Ibrutinib

3.

Mäßiger körperlicher Allgemeinzustand (CIRS≥6), ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation → Ibrutinib, Kombination von Chlorambucil und Obinutuzumab (Clb-Obi) oder Kombination von Bendamustin und Rituximab (BR)

4.

Mäßiger körperlicher Allgemeinzustand (CIRS≥6), mit del(17p13) bzw. TP53-Mutation → Ibrutinib

5.

Schlechter körperlicher Allgemeinzustand → bestmögliche Pflege

Für die Zweitlinienbehandlung stehen heute ebenfalls wirksame Medikamente zur Verfügung, wodurch die früher an dieser Stelle notwendige allogene Stammzelltransplantation in die Drittlinie verschoben wurde [30].

1.

Ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation und Z.n. Vorbehandlung mit Ibrutinib → Kombination von Venetoclax und Rituximab

2.

Ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation, keine Vorbehandlung mit Ibrutinib → Ibrutinib oder Kombination von Venetoclax und Rituximab

3.

Mit del(17p13) bzw. TP53-Mutation → Ibrutinib oder Kombination von Venetoclax und Rituximab

4.

Schlechter körperlicher Allgemeinzustand → bestmögliche Pflege

Studien mit der Kombination Venetoclax und Obinutuzumab zeigen ein günstiges Gesamtansprechen (in hohem Prozentsatz keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar = MRD–) und ein längeres progressionsfreies Überleben gegenüber Chlorambucil und Obinutuzumab [31]. Die Kombination wurde daher in den USA zur Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie zugelassen. Für die EU wird die Zulassung in 2020 erwartet.

Die allogene Stammzelltransplantation ist das einzige Verfahren, das bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eine Heilungschance verspricht. Eine Hochrisikosituation besteht laut European Research Initiative on CLL (ERIC) und der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in folgenden Fällen [32]:

1.

CLL Hochrisiko I: Resistent gegenüber Chemoimmuntherapie, TP53-Mutation, sensitiv gegenüber gezielten Arzneimittel (Pathway Inhibitors)

2.

CLL Hochrisiko II: Resistent gegenüber Chemoimmuntherapie und gegenüber gezielten Arzneimittel (Pathway Inhibitors).

Spricht die Erkrankung bei Patienten mit Hochrisiko I auf eine zielgerichtete Substanz an, so kann bei niedrigem Transplantationsrisiko (Stammzellspender verfügbar, keine Komorbidität, <65 Jahre) eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden. Ist die Erkrankung bei Patienten mit Hochrisiko II sowohl auf Chemoimmuntherapie als auch auf gezielte Therapie refraktär, so ist die allogene Transplantation unabhängig vom TP53-Status eine Option. Auch Patienten mit Übergang in ein Richter-Syndrom sollten einer allogenen Transplantation zugeführt werden, sofern der allgemeine körperliche Zustand dies zulässt und ein Spender zur Verfügung steht. Patienten mit ungünstiger Zytogenetik können durch allogene Stammzelltransplantation ein längeres krankheitsfreies Überleben erreichen [33].

Die autologe Stammzelltransplantation erbringt gegenüber der Chemoimmuntherapie keinen wesentlichen Vorteil, sodass dieses Behandlungsverfahren nicht mehr empfohlen wird.

Empfohlen werden regelmäßige klinische Vorstellungen (Untersuchung von Lymphknoten, Leber, Milz) sowie Blutbilduntersuchungen alle 3–6 Monate. Weitere Abklärung ist notwendig bei schneller Lymphknotenvergrößerung, B-Symptomatik, Erhöhung der LDH (Ausschluss eines Rezidivs, Übergang in ein Richter-Syndrom), beim Auftreten von Autoimmunphänomenen (autoimmunhämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura) sowie bei Infektionskrankheiten.

Potenzielle Funktionsschäden nach Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie s. Tabelle 4 [Tab. 4].

Granulozytopenie/Infektionsrisiko: Das Infektionsrisiko für bakterielle Infektionen hängt vom Ausmaß der Neutropenie (Anzahl der neutrophilen Granulozyten), deren Funktionsreserve und der Dauer der Neutropenie ab (vgl. Tabelle 5 [Tab. 5] [34]).

Bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems bzw. deren Therapie können sekundäre Immundefekte verursachen, ebenso wie immunsuppressive Behandlung, Splenektomie, Stammzelltransplantation, Organtransplantation, HIV-Infektion oder renale/enterale Proteinverluste. Allergisches Asthma und chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen bedingen ein erhöhtes Risiko für Atemwegsinfektionen. Vorausgegangene Operationen, insbesondere Tonsillektomie, Polypektomie, Operationen im Bereich der Nasennebenhöhlen, Appendektomie, Splenektomie und Thymektomie beeinflussen die Infektanfälligkeit in negativer Weise. Die stärksten Effekte zeigen diesbezüglich Appendektomie sowie Operationen im Bereich der Nasennebenhöhlen. Warnzeichen für eine bestehende Abwehrschwäche bei Erwachsenen mit Hinweis auf eine gestörte Regulation der Abwehr sind das Auftreten von Granulomen, Autoimmunität, rezidivierendem Fieber, Ekzemen, Lymphoproliferation, chronischer Diarrhoe (häufig mit Gewichtsverlusten).

Unterscheidung der normalen gegenüber der pathologischen Infektanfälligkeit s. Tabelle 6 [Tab. 6] [35].

Als Warnzeichen für eine erhöhte Infektanfälligkeit müssen gewertet werden:

1.

≥3 schwere Sinusitiden/Jahr

2.

≥3 Pneumonien/Jahr

3.

antibiotische Therapie über ≥2 Monate ohne Wirksamkeit

4.

rezidivierende tiefe Haut-/Organabszesse

5.

≥2 viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis)

6.

persistierende Candidainfektionen von Haut/Schleimhäuten

7.

(rezidivierende) systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien

Lassen sich entsprechende Infektionen identifizieren und können reduzierte Leukozytenzahlen allein nicht die klinische Symptomatik erklären, so muss die Diagnostik auch auf andere mögliche Ursachen erweitert werden (Antikörpermangelsyndrom, Komplementfaktoren, Immundefizienz etc.). Anamnestische Warnhinweise für eine genetisch bedingte Infektanfälligkeit (Immundefizienz) sind Konsanguinität, pathologische Infektanfälligkeit in der Familie, Impfkomplikationen und früh an Infekten verstorbene Kinder [36].

Begünstigend für rezidivierende Infekte können sich auswirken: Tätigkeiten in Verbindung mit Nässe, starker Zugluft, extrem schwankende Temperaturen, inhalativen Belastungen, Arbeiten mit Kindern/starkem Publikumsverkehr, häufig wechselnde Arbeitszeiten, Tätigkeiten als Schicht-/Nachtarbeiter oder als Berufskraftfahrer. Aus sozialmedizinischer Sicht müssen bei entsprechender Belastung bzw. Komorbiditäten entsprechende Tätigkeiten ggf. ausgeschlossen werden.

Die Blutungsgefährdung hängt ab von der Anzahl und Funktion der Thrombozyten, der Aktivität der Gerinnungsfaktoren, dem Blutungsrisiko (auslösende Faktoren, Frequenz, Dauer, Stärke), von Folgestörungen blutungsbedingter Sekundärschäden (z.B. an Gelenken/inneren Organen), Nebenwirkungen einer medikamentösen Dauerbehandlung sowie Komorbiditäten. Bei der Abschätzung des beruflichen Anforderungsprofils ist auch auf ein mögliches Verletzungsrisiko, beispielsweise bei gefahrengeneigten Tätigkeiten, zu achten.

Ist der Bezugsberuf mit regelmäßigen körperlichen Belastungen verbunden, so muss die Leistungsbeurteilung diese Anforderungen berücksichtigen und bei Leistungseinschränkung entsprechende Ausschlüsse definieren.

Beispiele für Gefährdungsfaktoren und mögliche berufliche Einschränkungen s. Tabelle 7 [Tab. 7].

Medikamentöse Neben- und Nachwirkungen der antineoplastischen Therapie s. Tabelle 8 [Tab. 8].

Für Tätigkeiten mit Anforderungen an Konzentration und Merkfähigkeit, gefahrengeneigte Tätigkeiten, Arbeiten mit Instrumenten und Maschinen oder Tätigkeiten mit Verantwortung für Personen und Maschinen sowie für Schicht-/Nachtarbeit bzw. die Tätigkeit als Berufskraftfahrer können sich bei ausgeprägter Einschränkung Ausschlüsse ergeben. Objektivierung s. [37].

Charakteristisch für das Fatigue-Syndrom [38], [39] ist, dass trotz adäquater Ruhephasen eine dauerhafte körperliche und geistige Erschöpfung gegeben ist (Diagnosekriterien s. Tabelle 9 [Tab. 9]) [40]. Die Lebensqualität der betroffenen Patienten ist deutlich beeinträchtigt. Das akute Fatigue-Syndrom bessert sich nach einer Rekonvaleszenz von einigen Monaten, das chronische Fatigue-Syndrom hingegen bleibt auch nach mehr als sechs Monaten unverändert. Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind Hypothyreose, erkrankungsassoziierte Faktoren (Progression, Rezidiv), Anämie, Ernährungsstörungen, schlafbezogene Atemstörungen sowie psychiatrische Erkrankungen (z.B. Depression). Zur Besserung eines Fatigue-Syndroms sollten alle therapeutischen Optionen, insbesondere die medizinische Rehabilitation ausgeschöpft werden. Auch sollten die betroffenen Patienten dahingehend angeleitet werden, auf jeden Fall in eine berufliche Tätigkeit zurückzukehren, da Inaktivität das Fatigue-Syndrom weiter verschlechtern kann. Auch wird dadurch einem sozialen Rückzug entgegengewirkt [41].

Psychischen Belastungsfaktoren ist die gleiche Aufmerksamkeit zu widmen wie körperlichen Störungen, da sie die berufliche Reintegration ebenfalls stark beeinflussen können.

Rezidivängste, Grübelei, Schlaflosigkeit und Antriebslosigkeit sind häufige Zeichen einer dysfunktionalen Krankheitsverarbeitung. Die Störungsbilder können von der reaktiven Depression über Angststörungen, Anpassungsstörungen bis hin zu posttraumatischen Belastungsstörungen reichen. Psychische Belastungen nach Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie wirken sich dann auf die sozialmedizinische Beurteilung aus, wenn eine schwere, die Persönlichkeit des Patienten beeinträchtigende/verändernde Störung vorliegt. Für die Zuerkennung einer Erwerbsminderungsrente ist dann im Regelfall das Gutachten eines Arztes für Psychiatrie/Psychotherapie/psychosomatische Medizin notwendig.

Die Beurteilung des erwerbsbezogenen Leistungsvermögens orientiert sich an den Funktionsstörungen geschädigter Organsysteme. Daneben sind auch psychosoziale/psychoonkologische Aspekte zu berücksichtigen, hier insbesondere das psychomentale Leistungsvermögen und die Krankheitsverarbeitung. Wird eine Erhaltungstherapie bzw. Dauertherapie durchgeführt, so muss die sozialmedizinische Leistungsbeurteilung nicht nur die Funktionsstörungen von Organsystemen berücksichtigen, sondern gleichermaßen auch eine laufende medikamentöse Behandlung, deren Verträglichkeit sowie die Prognose des Patienten.

Nach Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie sind insbesondere folgende Faktoren mit möglichen Einschränkungen zu berücksichtigen:

1.

Infektionsgefährdung

2.

Blutungsgefährdung

3.

(Hohe) körperliche Leistungsanforderungen

4.

Störung durch Neben- und Nachwirkungen einer antineoplastischen Behandlung (z.B. Ibrutinib, Venetoclax)

5.

Kognitive Funktionsstörungen

6.

Fatigue-Syndrom

7.

Psychische Belastung

8.

Komorbiditäten

Konnte eine komplette Remission erreicht werden und liegen keine Krankheitszeichen mehr vor, so kann die bisher ausgeübte Tätigkeit wieder ausgeführt werden, sofern keine Ausschlüsse mit Folgestörungen oder Nebenwirkungen einer noch laufenden medikamentösen Therapie bestehen.

Die Objektivierung kognitiver Funktionsstörungen bzw. eines Fatigue-Syndroms ist aufwendig bzw. schwierig. Abhängig vom Anforderungsprofil der bisherigen Tätigkeit kann bei starker Beeinträchtigung eine halbe Erwerbsminderungsrente, selten eine volle Erwerbsminderungsrente gerechtfertigt sein.

Gute Aussichten für eine Rückkehr in die bisherige berufliche Tätigkeit:

• Jüngeres Alter (<60 Jahre)
• Patient in gutem Allgemeinzustand (CIRS<6) [11], keine relevanten Komorbiditäten
• CLL-IPI niedrig
• Rasches Erreichen einer kompletten Remission
• Keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar (MRD–)
• Keine oder nur geringfügige Nebenwirkungen durch eine laufende antineoplastische Behandlung
• Kein chronisches Fatigue-Syndrom
• Hoher Bildungsstand
• Bezugsberuf ohne Zeitdruck/Stressbelastung
• Bezugsberuf ohne oder mit nur leichter körperlicher Belastung

Höheres Risiko einer Erwerbsminderung:

• Höheres Lebensalter (>60 Jahre)
• Patient in mäßigem oder schlechtem Allgemeinzustand (CIRS≥ 6) [11], relevante Komorbiditäten sind vorhanden
• CLL-IPI hoch
• Kein Erreichen einer kompletten Remission, nur partielle Remission
• Minimale Resterkrankung nachweisbar (MRD+)
• Erhebliche Nebenwirkungen durch eine laufende antineoplastische Behandlung
• Vorhandensein eines chronischen Fatigue-Syndroms
• Niedriger Bildungsstand
• Bezugsberuf teilweise/gelegentlich mit Zeitdruck/Stressbelastung
• Bezugsberuf/Tätigkeit mit mittelschwerer oder schwerer körperlicher Belastung

Ggf. sollte geprüft werden, ob Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben [42] sinnvoll eingesetzt werden können.

Eine Erwerbsminderung liegt vor, wenn sowohl für die zuletzt ausgeübte Tätigkeit als auch für jede andere Tätigkeit ohne körperliche Belastung ein Leistungsvermögen von weniger als 3 Stunden pro Tag gegeben ist. Sie ist bei weit fortgeschrittener Erkrankung, bei Progression und/oder ausgeprägten, langfristig bestehenden Funktions-/Folgestörungen anzunehmen. Bei unklarem Krankheitsverlauf und aktuell aufgehobenem Leistungsvermögen ist zunächst von einer zeitlich befristeten Leistungsminderung auszugehen. Besteht im weiteren Verlauf unter Berücksichtigung aller Faktoren (Aktivität der Leukämie, Funktions- und Folgestörungen, Nebenwirkungen der Medikation, Komorbiditäten) eine schlechte sozialmedizinische Prognose und sind sämtliche verfügbaren Behandlungsoptionen ausgeschöpft bzw. bestehen nicht befriedigend therapierbare Begleit-/Folgeprobleme, so resultiert zumeist eine Erwerbsminderungsrente auf Dauer.

Der Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel hat.