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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Mikrobiologie

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

  • corresponding author Michael Kresken - Antiinfectives Intelligence GmbH, Campus Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, Rheinbach, Deutschland; Rheinische Fachhochschule Köln gGmbH, Köln, Deutschland
  • Béatrice Grabein - Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Klinikum der Universität München, Deutschland
  • Karsten Becker - Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Münster, Deutschland
  • Eberhard Straube - Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universitätsklinikum Jena, Deutschland
  • Thomas A. Wichelhaus - Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Frankfurt, Deutschland
  • Birgit Willinger - Klinisches Institut für Labormedizin, Medizinische Universität Wien, Österreich

GMS Infect Dis 2020;8:Doc18

doi: 10.3205/id000062, urn:nbn:de:0183-id0000624

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000062.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Kresken et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das zweite Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Entscheidend für die Kalkulation einer Therapie mit Antibiotika im Einzelfall sind vorausgehende mikrobiologische Befunde des Patienten selbst und seiner unmittelbaren Umgebung sowie die Resistenzsituation der Abteilung, in der der Patient versorgt wird. Sind solche Daten nicht verfügbar, kann auf regionale oder überregionale Daten zurückgegriffen werden. Dieses Kapitel beschreibt die Methoden der Empfindlichkeitsprüfung, informiert über die überregionale Resistenzsituation in Deutschland und beschreibt die wichtigsten Resistenzmechanismen bakterieller Krankheitserreger gegen Antibiotika. Ferner informiert das Kapitel über Kollateralschäden von Antibiotika sowie medizinische Maßnahmen gegen die zunehmende Resistenz.


Einleitung

Der rationale Einsatz von Antibiotika, einschließlich der Berücksichtigung ökonomischer Aspekte, kann nur auf der Basis fundierter mikrobiologischer Daten erfolgen, die direkt vom Patienten stammen bzw. in seiner unmittelbaren Umgebung erhoben wurden. Dazu gehören die Kenntnisse des Erregerspektrums einer Infektion (z.B. Pneumonie, Cholezystitis, Harnwegsinfektion), die Ergebnisse von Screening-Untersuchungen zum Nachweis multiresistenter Bakterien im Zusammenhang mit einer stationären Aufnahme, die Anamnese zu vorausgehenden Aufenthalten in anderen medizinischen Einrichtungen und Auslandsaufenthalten sowie die Kenntnisse der sich ständig verändernden, lokalen bzw. regionalen, aber auch der nationalen und globalen Resistenzsituation. Zusätzlich soll dieses Wissen in das krankenhaushygienische Management einfließen. Hierbei ist die enge Kooperation des behandelnden Arztes mit den mikrobiologisch bzw. hygienisch tätigen Ärzten unabdingbar. Die Kooperation beginnt mit der Präanalytik, d.h. der Auswahl und korrekten Entnahme sowie dem bestmöglichen Transport des für die vermutete oder bestehende Infektion relevanten Untersuchungsmaterials, da hier auftretende Fehler nicht mehr korrigiert werden können. Darüber hinaus sind Angaben zur Infektion und zur Krankenhaus- oder Reiseanamnese für den Untersucher notwendig, da sich aus diesen Angaben ggf. die Indikation zu gezielten Verfahren zum Nachweis (multiresistenter) Infektionserreger ableiten lässt.

Trotz erheblicher Fortschritte in der Molekularbiologie bleibt die kulturelle Anzucht der Erreger eine zwingende Voraussetzung für eine hinreichende Empfindlichkeitstestung. DNA-basierte molekulare Tests können nur ausgewählte Resistenzgene von Bakterien oder Pilzen detektieren, aber keine Aussage zum Resistenzphänotyp liefern. Für die Erregerkultur ist die Gewinnung von möglichst hochwertigem Untersuchungsgut in ausreichender Menge erforderlich (Gewebeproben und Aspirate sind besser als Abstriche!). Die Zusammenarbeit zwischen Klinik und mikrobiologischem Labor wird fortgesetzt durch eine gemeinsame fachärztliche Wertung der nachgewiesenen Mikroorganismen und ihrer Antibiotika-Empfindlichkeit für die klinische Diagnose sowie durch eine Abstimmung zur rationalen Antibiotika-Therapie und ggf. zur Veranlassung krankenhaushygienischer Maßnahmen. Kulminieren sollte die enge Abstimmung zwischen Klinik und Medizinischer Mikrobiologie/Krankenhaushygiene in der gemeinsamen Erarbeitung und Durchsetzung von lokalen Leitlinien zum Antibiotika-Einsatz („Antibiotic Stewardship“), zur Erregersurveillance und zu hygienisch-antiepidemischen Maßnahmen. Von besonderer Bedeutung ist hierfür, dass der klinische Mikrobiologe/Krankenhaushygieniker vor Ort verfügbar ist, um regelmäßig an Visiten im Sinne eines infektiologischen Konsils und Ad-hoc-Fallbesprechungen teilnehmen zu können. Dieses erlaubt eine zielgerichtete Diagnostik, vermeidet unnötigen Aktionismus und sichert eine rationale Antibiotika-Therapie.


Empfindlichkeitsprüfung

Die Empfindlichkeit eines Erregers gegenüber einem Antibiotikum wird über die Bestimmung der In-vitro-Aktivität ermittelt. Referenzmethode ist die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK in mg/l) gemäß ISO 20776-1 [1]. In der Laborroutine werden zumeist abgeleitete Methoden eingesetzt, die die ISO 20776-2 [2] erfüllen sollten. Darüber hinaus wird auch der Agar-Diffusionstest eingesetzt. Die spezifischen Hinweise der Mikrobiologisch-infektiologischen Qualitätsstandards (MiQ) der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) sowie die Grundsätze der Qualitätssicherung gemäß der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (Rili-BÄK) sind zu beachten [3].

Der numerische Wert der MHK und des Hemmhofdurchmessers (in mm) gibt Auskunft über die Empfindlichkeit eines Erregers in vitro. Zur Erstellung eines mikrobiologischen Befundes ist in der Regel eine speziesspezifische Interpretation des Antibiogramms erforderlich. Die klinische Interpretation des Ergebnisses erfolgt mithilfe von Grenzkonzentrationen (Grenzwerten) in den Kategorien sensibel (S), intermediär (I, wenn definiert) oder resistent (R). Mittlerweile liegen für die meisten Antibiotika europäisch harmonisierte Grenzwerte vor, die vom European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegt wurden (http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/). Das EUCAST hatte dazu aufgefordert, nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitees zu gründen, um die EUCAST-Grenzwerte in den europäischen Laboratorien zu etablieren und diese ggf. an nationale Gegebenheiten anzupassen. Auf Initiative von Vertretern der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM), der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) und des Robert Koch-Instituts (RKI) ist in 2012 daraufhin ein Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (NAK) des EUCAST in Deutschland (http://www.nak-deutschland.org) gegründet worden. In Österreich hat das National Antimicrobial Susceptiblity Testing Committee Austria (NAC-AT; https://www.analyse.eu/content/inhalte/nationales_referenzzentrum/nac_at/) diese Aufgabe übernommen.

Die von EUCAST und NAK festgelegten Grenzwerte berücksichtigen die in Deutschland zugelassenen Dosierungen; sie sind in den Fachinformationen niedergelegt und somit Teil der Zulassung der betreffenden Arzneimittel. Aus diesem Grund sollten die Grenzwerte des US-amerikanischen Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) nicht mehr berücksichtigt werden. Die Bestimmung der Erreger-Sensibilität mittels MHK-Bestimmung bietet gegenüber dem Agar-Diffusionstest den Vorteil, dass sie nicht nur ein qualitatives (S, I, R), sondern auch ein quantitatives Untersuchungsergebnis liefert. Die Kenntnis der MHK ist vor allem dann von Bedeutung, wenn ein therapeutisches Drug-Monitoring zur Überprüfung ausreichender Wirkstoffkonzentrationen durchgeführt wird.

In Zweifelsfällen und bei für die Therapie kritischen Resistenzergebnissen können bei gesicherter Erregeridentität zusätzlich eingesetzte Verfahren zum Nukleinsäurenachweis (z.B. PCR) oder zum Antigennachweis (z.B. PBP2a-Nachweis) die Bewertung spezieller Empfindlichkeiten bei ausgewählten Erregern untermauern. Die bei automatischen Resistenzbestimmungsverfahren verwendeten Interpretationshilfen ersetzen nicht die fachärztliche Bewertung des Untersuchungsergebnisses im Einzelfall.

Auch eine optimale mikrobiologische Diagnostik kann eine Diskrepanz zwischen Antibiogramm und klinischem Ergebnis der Therapie nicht ausschließen. Häufigste Ursache sind Fehler in der präanalytischen Phase, die dazu führen, dass nicht der verursachende Erreger, sondern ein anderer Bakterienstamm untersucht wurde. Ein Qualitätsverlust tritt ebenfalls bei langer Transportzeit der Untersuchungsprobe auf, wodurch es leicht zum Verschieben der mikrobiologischen Flora wie Absterben empfindlicher Erreger, Überwachsen vereinzelter Erreger und Austrocknung des Materials kommen kann. Die Gründe für einen klinischen Misserfolg bei empfindlichen Erregern oder einen klinischen Erfolg bei resistenten Erregern können vielfältiger Natur sein und sind in Tabelle 1 [Tab. 1] zusammengefasst. Insgesamt muss man feststellen, dass die Sensibilitätstestung (Antibiogramm) nach bisherigen Standards – je nach Methode – technische Grenzen hat, nicht immer mit der klinischen Situation korreliert, aber hilft, die klinische Wirksamkeit eines Antibiotikums abzuschätzen! Weiterhin liefert die Sensibilitätstestung die notwendigen Daten zur Erreger-Epidemiologie vor Ort als Grundlage für eine lokal angepasste, kalkulierte Antibiotika-Therapie.


Resistenzsituation

Entscheidend für die Kalkulation einer Therapie mit Antibiotika im Einzelfall sind vorausgehende mikrobiologische Befunde des Patienten selbst und seiner unmittelbaren Umgebung sowie die Resistenzsituation der Abteilung, in der der Patient versorgt wird. Sind solche Daten nicht verfügbar, kann auf regionale oder überregionale Daten zurückgegriffen werden. Die überregionale Resistenzlage bei klinisch wichtigen Bakterienspezies im Hospitalbereich wird in regelmäßigen Abständen von der Arbeitsgemeinschaft (AG) Empfindlichkeitsprüfungen und Resistenz der PEG in ausgewählten Laboratorien Deutschlands, Österreichs und der Schweiz mithilfe einheitlicher und standardisierter Methoden untersucht (PEG-Resistenzstudie, https://www.p-e-g.org/resistenzdaten.html). Dabei werden Originaldaten als gemessene MHK-Werte verarbeitet. Aktuelle Daten zur Resistenzsituation liefern auch andere Initiativen, die zum Teil interpretierte Resistenzdaten unterschiedlicher Systeme verarbeiten, wie zum Beispiel die Antibiotika Resistenz Surveillance (ARS) des Robert Koch-Instituts (RKI; https://ars.rki.de/) sowie das Nationale Referenzzentrum (NRZ) für Surveillance von nosokomialen Infektionen mit den Projekten KISS (http://www.nrz-hygiene.de/surveillance/kiss/) und SARI (http://sari.eu-burden.info/). Das vom European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) koordinierte European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) liefert länderspezifische nationale Resistenzdaten bei Isolaten von Patienten mit systemischen Infektionen (https://ecdc.europa.eu/en/about-us/partnerships-and-networks/disease-and-laboratory-networks/ears-net). Weitere Datenquellen zur Überwachung der häufigsten Infektionserreger im Krankenhaus stellen (inter-)nationale Resistenz-Surveillance-Studien der pharmazeutischen Industrie, regionale Netzwerke (z.B. das Antibiotika-Resistenz-Monitoring in Niedersachsen ARMIN http://www.nlga.niedersachsen.de/infektionsschutz/armin_resistenzentwicklung/antibiotika-resistenz-monitoring-in-niedersachsen-armin-19418.html] sowie diverse andere NRZ (https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/NRZ/nrz_uebersicht_gesamt_node.html) dar. Eine zusammenfassende Darstellung von Daten über den Antibiotika-Verbrauch und die Verbreitung von Antibiotika-Resistenzen in der Human- und Veterinärmedizin findet sich in dem Bericht GERMAP (https://www.p-e-g.org/germap-27.html), der auf eine Initiative des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL), der PEG und der Infektiologie in Freiburg zurückgeht und regelmäßig aktualisiert wird.

Seit 1975 wird die PEG-Resistenzstudie mit dafür qualifizierten Laboratorien durchgeführt. Im Rahmen von Teilprojekt H (Hospital) der im Jahr 2013 durchgeführten Studie wurden in 25 Laboratorien 5.852 bakterielle Erregerisolate aus verschiedenen Probenmaterialien (Wundmaterial 29%, Atemwegsmaterial 23%, Blut 12%, Harnwegsmaterial 11%, andere 26%) untersucht. Etwa 64% der Proben stammten von Patienten auf Allgemeinstationen, 26% von Patienten auf Intensivstationen und 10% von ambulanten Patienten. Im nachfolgenden Abschnitt werden die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sowie einige Daten aus ARS zur Resistenzsituation bei Blutkulturisolaten im Jahr 2015 [4] dargestellt. Die Ergebnisse der AG Empfindlichkeitsprüfungen und Resistenz stammen überwiegend aus Laboratorien an Krankenhäusern der Maximalversorgung. Sie dürfen somit nicht ohne weiteres auf die Situation in anderen Versorgungsbereichen übertragen werden.

Mehrfach resistente Erreger können erhebliche Schwierigkeiten bei der Antibiotika-Therapie bereiten. In vielen Fällen korrelieren Resistenzhäufigkeit und Resistenzmuster der Erreger nosokomialer Infektionen mit der Auswahl und Häufigkeit der im betreffenden Krankenhaus verwendeten Antibiotika. Eine kalkulierte Antibiotika-Therapie muss die Erreger-Epidemiologie sowie die stationsinterne Resistenzsituation berücksichtigen. Insbesondere auf Intensivstationen ist eine regelmäßige Erhebung dieser Daten eine unabdingbare Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie. Insgesamt spielen im klinischen Bereich die absoluten Verbrauchszahlen wahrscheinlich aber eine geringere Rolle als die Nicht-Einhaltung allgemeiner Hygienemaßnahmen und infektionskontrollierender Maßnahmen zur Vermeidung der Erregerübertragung.

Beta-Lactam-Antibiotika

Nach den Angaben der PEG-Resistenzstudie 2013 lag bei Escherichia coli (n=596) die Resistenzhäufigkeit gegenüber Ampicillin bei 50,8% und die gegenüber Cefuroxim bei 18,3%. Der Anteil von Isolaten mit dem „Extended-Spektrum“-Beta-Lactamase (ESBL)-Phänotyp, die auch Cephalosporine der Gruppen 3–5 (entsprechend der Einteilung der Cephalosporine, siehe [5]) inaktivieren können, betrug bei Escherichia coli 15,4% und bei Klebsiella pneumoniae (n=304) 17,8%. Der Anteil von Blutkulturisolaten mit Resistenz gegen Cefotaxim betrug 11,5% bei Escherichia coli (n=9.958) und 13,0% bei Klebsiella pneumoniae (n=1.796). Enterobacteriaceae (v.a. Klebsiella pneumoniae) mit einer Resistenz gegen Carbapeneme der Gruppe 1 (Imipenem, Meropenem) sind in Deutschland ebenfalls bereits endemisch verbreitet. Die Prävalenz liegt aber zumeist (noch) unter 1%.

Von den Pseudomonas-aeruginosa-Isolaten der Resistenzstudie (n=733) zeigten 13,4% eine Resistenz gegenüber Ceftazidim und 19,4% eine Resistenz gegenüber Piperacillin/Tazobactam. Die Blutkulturisolate waren zu 9,1% resistent gegenüber Ceftazidim (n=1.076) und zu 15,6% resistent gegenüber Piperacillin/Tazobactam (n=1.073). Der Anteil der Stämme mit intermediärer Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Imipenem und Meropenem betrug ca. 15–17% für die Isolate von Patienten auf Allgemeinstationen und 25–30% für die Isolate von Patienten im Intensivpflegebereich, sowohl in der Resistenzstudie als auch bei den Blutkulturisolaten.

Die Resistenzraten von Imipenem und Meropenem für Acinetobacter-baumannii-Isolate (n=88) lagen in der Resistenzstudie bei 28,4% bzw. 29,5%. Acinetobacter-pittii-Isolate (n=85) mit einer Resistenz gegen Imipenem oder Meropenem wurden nicht gefunden.

Der Anteil Methicillin (Cefoxitin/Oxacillin)-resistenter Stämme an den Staphylococcus-aureus-Isolaten (MRSA) zeigte in den letzten Jahren einen rückläufigen Trend; er betrug in der Resistenzstudie (n=748) 13,5% und bei den Blutkulturisolaten (n=7.740) 11,8%. Dem gegenüber betrug die Rate Methicillin (Oxacillin)-resistenter Isolate bei Staphylococcus epidermidis (n=466) ca. 75% und bei Staphylococcus haemolyticus (n=95) >90%. Bei ARS finden sich keine speziesbezogenen Angaben zur Resistenzsituation Koagulase-negativer Staphylokokken. Insgesamt zeigten 58,8% der Blutkulturisolate von Koagulase-negativen Staphylokokken (n=27.804) eine Resistenz gegen Oxacillin.

Der Anteil der Stämme mit einer Resistenz gegen Ampicillin bei Enterococcus faecium betrug 90,6% bei den Isolaten der Resistenzstudie (n=320) und 93,3% bei den Blutkulturisolaten (n=1.270). Dem gegenüber waren die Enterococcus-faecalis-Isolate der Resistenzstudie (n=424) zu 100% und die Blutkulturisolate (n=1.705) zu >99% Ampicillin-sensibel.

Penicillin-resistente Pneumokokken (MHK >2 mg/l) sind in Deutschland weiterhin (sehr) selten. In der Resistenzstudie fand sich unter den Klinikisolaten (n=432) kein resistenter Stamm, während von den Blutkulturisolaten (n=980) 2% als Penicillin-resistent bewertet wurden. Die Rate von Isolaten mit intermediärer Penicillin-Empfindlichkeit (MHK 0,25–2 mg/l) betrug in der Resistenzstudie 10,6% und bei den Blutkulturisolaten 4,3%.

Fluorchinolone

Der Anteil der Ciprofloxacin-resistenten Stämme in der Resistenzstudie betrug 24,7% bei Escherichia coli, 16,8% bei Klebsiella pneumoniae und 16,6% bei Pseudomonas aeruginosa. Die Resistenzraten für Levofloxacin lagen bei 24,3% (Escherichia coli), 12,2% (Klebsiella pneumoniae) bzw. 20,9% (Pseudomonas aeruginosa). Die Staphylococcus-aureus-Isolate der Resistenzstudie zeigten zu 19,4% eine Resistenz gegen Moxifloxacin. Die Blutkulturisolate waren zu 20,7% (Escherichia coli, n=11.611), 12,1% (Klebsiella pneumoniae, n=2.051) bzw. 13,8% (Pseudomonas aeruginosa, n=1.076) gegen Ciprofloxacin und zu 20,8% (Staphylococcus aureus, n=5.369) gegen Moxifloxacin resistent.

Makrolide

Die Rate Makrolid-resistenter Pneumokokken (Testsubstanz Erythromycin) betrug bei den Isolaten der Resistenzstudie (n=432) 11,8% und bei den Blutkulturisolaten (n=944) 7,9%.

Glykopeptide

Die Resistenzsituation bei Staphylococcus aureus ist unverändert günstig. Während auf dem vanA-Resistenzmechanismus beruhende Vancomycin-resistente MRSA-Stämme (VRSA; MHK >8 mg/l) weltweit extrem selten sind, werden in vielen Ländern sog. MRSA-VISA (Vancomycin-intermediäre Staphylococcus aureus mit einer MHK von 4–8 mg/l entsprechend den Kriterien des CLSI; Vancomycin-resistent nach den Kriterien des EUCAST) beobachtet, wobei u.a. Veränderungen der Zellwand als verantwortlich für die verminderte Empfindlichkeit angesehen werden. Als mögliche Vorstufen in der Entwicklung hin zu VISA finden sich zunehmend Isolate, die in der Testung zwar als Vancomycin-empfindlich erscheinen, aber häufig Subpopulationen von Organismen mit erhöhten MHK-Werten (≥4 mg/l) enthalten (heterogeneous VISA, hVISA) [6], [7], [8]. Zusätzlich wurde in einigen Studien über eine sukzessive, durchschnittliche Zunahme der Vancomycin-MHK für MRSA und MSSA unterhalb der entsprechenden Grenzwerte berichtet (in der Literatur als „MIC creep“ oder „MIC shift“ bezeichnet) [9], [10], [11], [12]. Andere Studien konnten diesen Effekt nicht belegen [13], [14]. Eine erhöhte MHK von Vancomycin ist jedoch von genereller Bedeutung, da gezeigt wurde, dass die bakterizide Aktivität einer fixen Konzentration von Vancomycin auf MRSA bereits ab einer MHK von 2 mg/l reduziert ist und dass eine Vancomycin-Therapie von bakteriämisch verlaufenden Infektionen durch solche Erreger mit einer hohen Versagerrate assoziiert ist [15], [16], [17]. In der PEG-Resistenzstudie von 2013 fand sich kein Glykopeptid-resistentes Staphylococcus-aureus-Isolat. Die höchste MHK betrug 2 mg/l für Vancomycin und 1 mg/l für Teicoplanin. Unter den getesteten Koagulase-negativen Staphylokokken der Resistenzstudie fand sich gleichfalls kein Vancomycin-resistentes Isolat. Jedoch waren 35,8% der Staphylococcus-epidermidis-Isolate und 37,9% der Staphylococcus-haemolyticus-Isolate Teicoplanin-resistent.

Der Anteil der Vancomycin-resistenten Stämme an den Enterococcus-faecium-Isolaten erreichte in der Resistenzstudie 2013 einen Wert von 16,6%. Davon zeigten 7,5% den VanA-Phänotyp (resistent gegen Vancomycin und Teicoplanin) und 9,1% den VanB-Phänotyp (resistent gegen Vancomycin und sensibel gegen Teicoplanin). Im Gegensatz hierzu fand sich bei Enterococcus faecalis nur ein Vancomycin-resistentes Isolat (VanB-Phänotyp). Von den Enterococcus-faecium-Blutkulturisolaten (n=1.729) waren 12,2% Vancomycin-resistent, während die Blutkulturisolate von Enterococcus faecalis (n=2.288) zu 99,9% Vancomycin-sensibel waren. Bei Infektionen durch Stämme mit dem VanB-Phänotyp ist eine Resistenzentwicklung unter der Anwendung von Teicoplanin möglich [18].

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Von den Escherichia-coli-Isolaten der Resistenzstudie waren 29,0% und von den Blutkulturisolaten (n=11.605) 26,4% resistent.

Daptomycin, Linezolid, Tigecyclin, Colistin, Fosfomycin

Die Resistenzsituation von Daptomycin und Linezolid bei Staphylokokken (einschließlich MRSA), Enterokokken (einschließlich VRE) und Streptokokken stellt sich weltweit (noch) sehr günstig dar. Eine Resistenzentwicklung unter der Therapie ist jedoch – wie bei allen Antibiotika – möglich [19], [20], [21], [22]. Allerdings wurde ein Plasmid-kodierter Resistenzmechanismus gegen Oxazolidinone bei Staphylokokken [23], [24] und Enterokokken [25], [26] beschrieben, der die Ausbreitung resistenter Stämme begünstigen könnte.

Tigecyclin-resistente grampositive Erreger sind zurzeit ebenfalls (noch) sehr selten. Isolate von Escherichia coli (einschließlich ESBL-bildender Stämme) sind nahezu immer Tigecyclin-sensibel, während 5–10% der Isolate von Enterobacter cloacae und Klebsiella pneumoniae als resistent beurteilt werden [27]. Bei Acinetobacter baumannii und Klebsiella pneumoniae ist eine Resistenzentwicklung unter der Therapie möglich [28], [29], [30]. Imipenem-resistente Stämme von Acinetobacter baumannii zeigen häufiger eine verminderte Empfindlichkeit gegen Tigecyclin als Imipenem-sensible Stämme [31].

Colistin ist eine mögliche Alternative zur Behandlung von Infektionen durch multiresistente gramnegative Erreger. Vertreter der Proteeae wie Proteus spp. und Serratia spp. sind von Natur aus Colistin-resistent. In der Resistenzstudie fand sich ein Colistin-resistentes Escherichia-coli-Isolat. Als Resistenzgen wurde das übertragbare Gen mcr-1 nachgewiesen [32]. Die Isolate von Enterobacter aerogenes (n=60), Enterobacter cloacae (n=197) und Klebsiella pneumoniae zeigten zu 3–5% eine Resistenz gegen Colistin. Dem gegenüber waren alle getesteten Isolate von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii Colistin-sensibel.

Der Anteil von Enterobacteriaceae-Isolaten mit Fosfomycin-Resistenz variierte von Spezies zu Spezies beträchtlich und betrug in der Resistenzstudie bei Escherichia coli 1,8%, Klebsiella pneumoniae 20,1% und Enterobacter cloacae 35,5%.

Weitere evidenzbasierte Hinweise zur Resistenzsituation bei wichtigen bakteriellen Erregern finden sich in Tabelle 2 [Tab. 2].


Resistenzmechanismen gegen Antibiotika

Die klassischen Resistenzmechanismen der Bakterien lassen sich im Wesentlichen in drei Gruppen zusammenfassen:

  • Antibiotika-inaktivierende Enzyme
  • Veränderte oder fehlende Zielstrukturen
  • Veränderter Zugang zu den Zielstrukturen (gesteigerter Efflux, reduzierter Influx)

Die für die Resistenz kodierenden genetischen Determinanten können intrinsischer Teil des Bakterienchromosoms sein; häufig sind sie jedoch auf chromosomal und/oder extrachromosomal gelagerten mobilen genetischen Elementen (z.B. Resistenzplasmiden, Transposons, Insertionssequenzen, genomischen Inseln und Antibiotika-Resistenzkassetten) lokalisiert, die für eine rasche horizontale Ausbreitung von Resistenzen unter den Bakterien verantwortlich sind.

Hinzu kommen Phänotyp-bedingte Resistenzmechanismen, die dazu führen können, dass in vitro empfindlich getestete Antibiotika nicht oder nur eingeschränkt wirken können [33], [34], [35]. Hierzu gehören u.a. die Bildung von Biofilmen auf natürlichen oder abiotischen Oberflächen (z.B. Fremdkörper-assoziierte Infektionen), das Eindringen der Erreger in Wirtszellen und/oder die Ausprägung des Small-Colony-Phänotyps oder ähnlicher Formen (Dormant-Formen, Persister) mit verändertem, die Wirkung von Antibiotika beeinflussendem Metabolismus. Zum Teil kann die Antibiotika-Applikation selbst zur Ausbildung derartiger Phänotypen führen.


Kollateralschäden von Antibiotika

Als Kollateralschäden werden unerwünschte ökologische Wirkungen des Antibiotika-Einsatzes bezeichnet, nämlich die Verdrängung der Normalflora zugunsten von Hospitalkeimen oder Pilzen, Selektion von Antibiotika-resistenten Mikroorganismen in der Normalflora, das Auftreten der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoe sowie die Besiedelung und Infektion mit multiresistenten Erregern. Als multiresistente Erreger sind in erster Linie Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii mit 3MRGN/4MRGN-Status [36] sowie MRSA und Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VRE) zu nennen. In epidemiologischen Studien konnte das Risiko von Kollateralschäden für verschiedene Antibiotika aufgezeigt werden.

Patienten mit Infektionen durch gramnegative Bakterien, die mit Fluorchinolonen vorbehandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen durch Fluorchinolon-resistente Erreger [37]. Dieser Zusammenhang konnte u.a. in einer Studie an Patienten mit Harnwegsinfektionen gezeigt werden, bei der Patienten, die im Jahr vor dem Auftreten der Harnwegsinfektion mehr als einmal mit Ciprofloxacin behandelt worden waren, ein signifikant erhöhtes Risiko für Ciprofloxacin-resistente Escherichia coli aufwiesen [38]. In einer weiteren Studie fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Häufigkeit der Fluorchinolon-Resistenz bei Escherichia coli von Patienten mit ambulant erworbenen Harnwegsinfektionen und der Höhe des Fluorchinolon-Verbrauchs in der Population [39]. Überdies gibt es Hinweise, dass der Einsatz von Fluorchinolonen auch das Risiko für den Erwerb von MRSA und ESBL-bildenden Erregern erhöht [37], [40]. Der Zusammenhang kann damit erklärt werden, dass die Mehrzahl der MRSA- und ESBL-bildenden Stämme eine Resistenz gegen Fluorchinolone zeigt.

In mehreren Fall-Kontroll-Studien wurden auch Cephalosporine der Gruppe 3 als Risikofaktor für ESBL-bildende Erreger beschrieben. Sie wurden zudem als ein Risikofaktor für Infektionen durch MRSA und VRE identifiziert und stellen vermutlich auch ein Risiko für den Erwerb von Carbapenemase-bildenden Erregern dar, da letztere auch Cephalosporine inaktivieren können [37].

Carbapeneme haben einen hohen Stellenwert bei der Therapie lebensbedrohlicher Infektionen. Infolge der Zunahme von ESBL-bildenden Erregern, die nicht mehr mit Cephalosporinen und meist auch nicht mehr mit Fluorchinolonen therapiert werden können, hat die Bedeutung der Carbapeneme deutlich zugenommen. Da in den kommenden Jahren nicht mit der Zulassung von Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen gegen gramnegative Bakterien zu rechnen ist, hätte eine Zunahme der Carbapenem-Resistenz dramatische Folgen für die Therapie. Es wurde bereits gezeigt, dass der Einsatz von Imipenem und Meropenem mit einem höheren Risiko für die Kolonisation durch MRSA, Ciprofloxacin-resistente Pseudomonas aeruginosa und VRE verbunden ist als die Verwendung von Cephalosporinen, Fluorchinolonen oder Piperacillin/Tazobactam [41]. Carbapeneme stellen zudem einen Risikofaktor für Infektionen mit Stenotrophomonas maltophilia dar.


Medizinische Maßnahmen gegen zunehmende Resistenz

Die Resistenzentwicklung bei Bakterien unter der Therapie beruht auf genetischer Variabilität und Selektion der selten auftretenden resistenten Varianten durch den Einsatz von Antibiotika. Die Hauptzielrichtungen zur Resistenzeindämmung müssen in der Senkung des Selektionsdrucks und in der Verhinderung der Übertragung (multi)resistenter Erreger liegen. Mit folgenden Maßnahmen können Resistenzentwicklung und Ausbreitung resistenter Bakterien beeinflusst werden:

  • Begründeter, auf den einzelnen Patienten bezogener, möglichst gezielter Einsatz von Antibiotika
  • Adäquate Dosierung und Therapiedauer
  • Kombinationstherapie (in gleicher Dosierung wie die Einzelsubstanzen) bei hoher Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens bei Vorliegen primär resistenter Erreger, z.B. empirische Therapie schwerer Infektionen wie Pneumonie oder Sepsis mit Verdacht auf Beteiligung von Pseudomonas aeruginosa
  • Parallele Verwendung unterschiedlicher Antibiotika-Klassen für die gleiche Indikation
  • Anpassen der Therapie nach Vorliegen plausibler mikrobiologischer Befunde
  • Strenge Indikationsstellung für den prophylaktischen und topischen Einsatz von Antibiotika
  • Strikte Einhaltung der hygienischen Händedesinfektion sowie weiterer Maßnahmen zur Infektionsprävention
  • Kontinuierliches Erstellen von Erreger- und Resistenzstatistiken (lokal, regional bis [supra]national) als Grundlage für krankenhaushygienische Maßnahmen und Leitlinien für die Antibiotika-Therapie
    (§23 Abs.1 IfSG)
  • Monatlicher Bericht an klinische Behandler über mit (multi)resistenten Erregern besiedelte und infizierte Patienten, mit Bewertung der epidemiologischen Entwicklung und Ableitung von spezifischen Hygienemaßnahmen [36]
  • Fortlaufende, prospektive Erfassung nosokomialer Infektionen in definierten (ggf. rollierenden) Klinikbereichen, mit Bewertung und Ableitung von Hygienemaßnahmen (§23 IfSG)
  • Fortlaufende Surveillance bezüglich Auftreten von Clostridium difficile (patientenbezogen, Robert Koch-Institut [42])
  • Screening (Suchabstriche) neu aufgenommener Patienten auf (multi)resistente Erreger wie z.B. MRSA und 4MRGN gemäß jeweils aktueller Vorgaben der Kommission für Krankenhaushygiene [36], [43]
  • Fortlaufendes, kontinuierliches Screening auf definierte Erreger in der Neonatologie gemäß KRINKO-Vorgabe [44]
  • Ständige Fortbildung auf dem Gebiet der Antibiotika-Therapie sowie zur Prävention und Kontrolle von multiresistenten Erregern
  • Sicherung der rationalen Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus durch die Einrichtung von Antibiotic-Stewardship (ABS)-Expertenteams, mindestens bestehend aus einem Infektiologen (bzw. einem infektiologisch ausgebildeten, klinisch tätigen Facharzt), einem für die mikrobiologische Diagnostik und klinisch-mikrobiologische Beratung zuständigen Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie und dem für die Krankenhaushygiene lokal verantwortlichen Arzt sowie einem erfahrenen Fachapotheker für klinische Pharmazie/Krankenhauspharmazie [45]
  • Interdisziplinäre Zusammenarbeit aller an der Therapie von Infektionen beteiligter Berufsgruppen (Infektiologe bzw. infektiologisch ausgebildeter, klinisch tätiger Facharzt sowie Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie bzw. für die Krankenhaushygiene lokal verantwortlicher Arzt) durch gemeinsame infektiologische Konsile
  • Impfungen

Anmerkung

Dies ist das zweite Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.


Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


Literatur

1.
The International Organization for Standardization (ISO). ISO 20776-1:2006: Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems – Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices – Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases. Geneva; 2006. Available from: http://www.iso.org/iso/home/store/catalogue_tc/catalogue_detail.htm?csnumber=41630 Externer Link
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