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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

  • corresponding author Hartmut Derendorf - Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, University of Florida, Gainesville, USA
  • Tobias Heinrichs - Bayer AG, Klinische Pharmazie, Leverkusen, Deutschland
  • Tobias Reimers - Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, University of Florida, Gainesville, USA
  • Cordula Lebert - Apotheke, Klinikum Nürnberg, Deutschland
  • Alexander Brinkmann - Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Klinikum Heidenheim, Deutschland

GMS Infect Dis 2020;8:Doc17

doi: 10.3205/id000061, urn:nbn:de:0183-id0000618

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000061.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Derendorf et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das dritte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Dieses Kapitel bespricht die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der am häufigsten eingesetzten Antiinfektiva.


Pharmakologie

Neben den antimikrobiellen Eigenschaften (Pharmakodynamik) einer Substanz spielen die pharmakokinetischen Eigenschaften, also das Verhalten im Organismus, eine entscheidende Rolle. Letztlich geht es um die Frage, ob die Konzentrationen am Wirkort ausreichend sind, um die Erreger zu hemmen, abzutöten und möglicherweise die Entwicklung von resistenten Erregern zu vermeiden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen sollten minimiert werden.

Wenn pharmakokinetische Parameter, oder im einfachsten Fall Plasma- und Gewebskonzentrationen, mit den antimikrobiellen Eigenschaften in vitro oder in vivo zum Zweck der Wirksamkeitsvorhersage in Verbindung gebracht werden, spricht man von PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik).


Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Eigenschaften von Arzneistoffen werden von ihren physikochemischen Charakteristika bestimmt. Die Säure- oder Basenstärke einer Substanz, ihre Lipophilie oder Hydrophilie bestimmen, wie sich die Substanz unter den physiologischen Bedingungen des Organismus verhält. Beta-Lactam-Antibiotika und Aminoglykoside z.B. sind schlecht membrangängig und befinden sich deshalb hauptsächlich im Extrazellularraum. Eine Übersicht pharmakokinetischer Parameter einzelner Substanzgruppen zeigt Tabelle 1 [Tab. 1].

Ein wichtiger pharmakokinetischer Parameter, der die Verteilung des Arzneistoffs im Körper beschreibt, ist das Verteilungsvolumen. Lipophile Substanzen, welche gut Membranen passieren können, werden passiv intrazellulär aufgenommen. Ihr Verteilungsvolumen ist daher hoch; es kann bei Fluorchinolonen und Makroliden ein Vielfaches des Körpervolumens betragen. Substanzen mit großen Verteilungsvolumina besitzen geringere Plasma- und Interstitialspiegel, aber hohe intrazelluläre Konzentrationen. Wasserlösliche Substanzen hingegen penetrieren schwer durch Zellmembranen und halten sich deshalb vornehmlich in Plasma und Interstitium auf. Die meisten Erreger befinden sich im Interstitium, so dass in diesen Fällen die Konzentration dort entscheidend ist.

Ein wichtiger Aspekt bei der Arzneistoffverteilung ist die Proteinbindung im Serum. Antibiotika binden abhängig von ihren physikochemischen Eigenschaften hauptsächlich an Albumin. Die konzentrationsabhängige Bindung ist reversibel. Es besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen dem freien und gebundenen Anteil. Allgemein gilt, dass nur der freie, nicht an Protein gebundene Anteil eines Antibiotikums für dessen Wirkung verantwortlich ist. Wie für einige Antibiotika gezeigt, muss eine hohe Proteinbindung die Wirksamkeit einer Substanz nicht negativ beeinflussen, solange ausreichend hohe ungebundene Konzentrationen am Wirkort vorliegen. Klinische Studien, die einen negativen Einfluss der Proteinbindung zu belegen scheinen, wurden häufig mit zu geringen Gesamtdosen durchgeführt [1], [2], [3]. Weiter spielt die Proteinbindung bei Nierenersatzverfahren eine Rolle. Lediglich der freie, nicht proteingebundene Wirkstoffanteil kann über die künstlichen Membranen eines Nierenersatzverfahrens eliminiert werden.

Ähnlich wichtig ist die Bedeutung der Gewebskonzentrationen für die Vorhersage der Wirksamkeit. Gewebskonzentrationen, wie sie aus Biopsiematerial oder chirurgischen Resektaten bestimmt werden können, stellen die durchschnittlichen Konzentrationen im Gewebehomogenat dar. Sie werden weder den komplexen Vorgängen noch der heterogenen Verteilung im Gewebe gerecht. Bedeutung haben die Messungen der Gewebskonzentrationen z.B. beim Vergleich zweier Substanzen oder Substanzgruppen.

Ein großer Fortschritt konnte auf diesem Gebiet mit der Entwicklung der Mikrodialyse gemacht werden. Von Bedeutung ist die Messung von Antibiotika-Konzentrationen in Kompartimenten wie Zerebrospinalflüssigkeit, Alveolarfilm, Pleuraflüssigkeit, Peritonealflüssigkeit, Pankreas- und Prostatasekret. Krankheitsbedingte Mikrozirkulationsstörungen mit kompromittierter Gewebedurchblutung, anatomisch besonders strukturierte Zellmembranen sowie Vorhandensein von spezifischen Geweberezeptoren können Hindernisse für eine gleichmäßige Verteilung von Antibiotika darstellen und damit den Therapieerfolg beeinflussen. Tabelle 2 [Tab. 2] zeigt die Erreichbarkeit verschiedener Kompartimente für Antibiotika. Damit spielen nicht nur die physikochemischen Eigenschaften der Antiinfektiva, sondern ebenfalls die Durchblutung der tiefen Kompartimente eine entscheidende Rolle für die tatsächliche Wirkortkonzentration [4], [5], [6].


Interaktion von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Da noch nicht genügend Daten über die Konzentrationsprofile am Infektionsort verfügbar sind, erfolgt die pharmakokinetische Bewertung der verschiedenen Substanzen heute in der Regel mithilfe der verschiedenen Plasmakonzentrationen; die Wirkortkonzentrationen können beim schwerkranken Intensivpatienten von den Messungen im primären Kompartiment (Serum, Plasma) abweichen (besonders bei Infektionen in tiefen Kompartimenten: Lunge, Knochen, Weichteile) [4], [6]. Je nach Wirkungsmechanismus werden für die verschiedenen Wirkstoffgruppen unterschiedliche Indizes zur Steuerung der Therapie empfohlen.

Die Unterschiede im pharmakodynamischen Profil der Antibiotika-Gruppen erklären sich auch aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungsweise – konzentrationsabhängige Wirkung bei Fluorchinolonen, Aminoglykosiden, Tetracyclinen und Glycylcyclinen (Tigecyclin) und die zeitabhängige (nicht konzentrationsabhängige) Wirkung bei Beta-Lactam-Antibiotika, Lincosamiden und Makroliden (Tabelle 3 [Tab. 3]). Bei Aminoglykosiden, Fluorchinolonen und zyklischen Lipopeptiden (Daptomycin) konnte gezeigt werden, dass das Verhältnis von Spitzenkonzentration (Cmax) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers mit dem Therapieerfolg korreliert. Bei Beta-Lactam-Antibiotika dagegen ist es der Prozentsatz des Dosierungsintervalls, in dem die Plasmakonzentration über der MHK des Erregers liegt (t>MHK bzw. %t>MHK). Bei den Fluorchinolonen und zyklischen Lipopeptiden (Daptomycin) wird dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und MHK prädiktive Bedeutung zugemessen (die Fläche unter der 24 Stunden-Konzentrations-Zeit-Kurve bezogen auf die MHK: AUC24/MHK). Dies trifft auch auf die Gruppe der Glykopeptide zu. Die bisherigen Erkenntnisse zu Oxazolidinonen (Linezolid, Tedizolid) weisen darauf hin, dass sowohl die Konzentration als auch die Zeitdauer der Einwirkung relevant sind. Die Validierung dieser Modelle für den Menschen ist für einige Antibiotika-Gruppen gezeigt worden.

Insbesondere bei immunsupprimierten Patienten und bei Infektionen in schwer erreichbaren Kompartimenten (Abszesse, Osteomyelitiden, Meningitiden, nekrotisierende Infektionen, siehe auch Tabelle 2 [Tab. 2]) ist die Berücksichtigung von PK/PD-Indizes bei der Wahl des Dosierungsregimes von entscheidender Bedeutung. Auch die pharmakokinetischen Besonderheiten der kritisch Kranken, die durch hyperdyname Kreislaufsituation, endotheliale Schäden, erhöhte kapilläre Permeabilität, Hypalbuminämie, extrakorporale Kreisläufe, intravenöse Applikation von großen Flüssigkeitsmengen oder Gabe von Vasopressoren beeinflusst werden, können zum erhöhten Verteilungsvolumen und durch Erhöhung der renalen Perfusion bei Abwesenheit von relevanten Organdysfunktionen zur Erhöhung der Clearance von hydrophilen Antibiotika und zur Abnahme ihrer Plasmakonzentration führen [4], [6]. Bei eben dieser schwerkranken Patientenklientel sind möglicherweise neben der MHK noch andere PD-Indizes von Bedeutung. Für den therapeutischen Erfolg bei bestimmten Erregergruppen (Non-Fermenter, z.B. Pseudomonas aeruginosa) inklusive der Vermeidung von Resistenzentwicklung sind möglicherweise Konzentrationsprofile günstiger, bei denen die Wirkortkonzentrationen deutlich oberhalb der MHK (entspricht MPK, Mutanten-Präventions-Konzentration) bleiben [4], [7].

Die Daten über PK/PD-Korrelationen bieten die Möglichkeit, besonders bei Risikopopulationen (z.B. bei kritisch Kranken, bei geriatrischen Patienten, Patienten mit Organinsuffizienz, Infektionen mit multiresistenten Erregern [z.B. „Extended-Spektrum“ Beta-Lactamase (ESBL)-Bildner]) die Dosierung mithilfe des therapeutischen Drug Monitorings (TDM) individuell anzupassen [6], [8], [9], [10].

Clearance und Verteilungsvolumen bestimmen die Halbwertszeit einer Substanz. Diese Parameter sind mitbestimmend für die Zeit, in der sich die Plasmakonzentration oberhalb der MHK befindet, sowie für die Gesamtexposition (AUC) und spielen für die Berechnung des Dosierungsintervalls eine wichtige Rolle.

Die Einschränkung der Funktion der Arzneimittel-eliminierenden Organe (vor allem der Nieren und der Leber) führt zu einer reduzierten Clearance von Antibiotika und zur Verlängerung der Halbwertszeit und kann damit ein Grund für die erhöhte Rate von unerwünschten Wirkungen sein. Die Relevanz der eingeschränkten Nieren- und Leberfunktion spielt dabei eine geringere Rolle für Antibiotika mit großer therapeutischer Breite (breitem Konzentrationsbereich zwischen den wirksamen und den toxischen Spiegeln, z.B. für Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Makrolide, Lincosamide, Fluorchinolone, Linezolid) als für Antibiotika mit enger therapeutischer Breite (z.B. Aminoglykoside, Vancomycin). Bei Intensivpatienten konnte dennoch aktuell gezeigt werden, dass erhöhte Plasmaspiegel von Beta-Lactam-Antibiotika mit einem schlechteren neurologischen Outcome verbunden sind [5]. Bei der Auswahl der geeigneten Antibiotika spielt dann neben der mikrobiologischen Wirksamkeit das Ausmaß der renalen und extrarenalen Elimination sowie ein eventuell vorhandenes nephro- und/oder hepatotoxisches Potenzial der Antibiotika selber oder ihrer Metaboliten eine wichtige Rolle. Diese Antibiotika (potenziell nephrotoxisch: Aminoglykoside, Vancomycin, Teicoplanin, Telavancin; potenziell hepatotoxisch: Amoxicillin/Clavulansäure, Flucloxacillin, Fluorchinolone, Tetracycline, Rifampicin) sollen bei eingeschränkter Funktion des entsprechenden Organs nur bei vitaler Indikation appliziert werden. Mögliche Risiken durch eine Kumulation eventuell vorhandener toxischer Metabolite bei Patienten mit ausgeprägter Nieren- und Leberinsuffizienz sollen ebenfalls bedacht werden. Prinzipiell sollen bei eingeschränkter Nierenfunktion Antibiotika mit einer hohen extrarenalen Elimination gewählt werden, bei Leberinsuffizienz Antibiotika mit vorwiegend renalem Ausscheidungsmodus.

In unterschiedlichem Ausmaß werden die vorwiegend renal eliminierbaren Antibiotika neben der glomerulären Filtration auch tubulär sezerniert (z.B. Penicilline) oder reabsorbiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion soll die Dosierung dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden. Entscheidend für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung ist

  • der Anteil der renalen Elimination des Arzneimittels bei normaler Nierenfunktion,
  • die Toxizität der Substanz,
  • der Grad der Nierenfunktionseinschränkung und
  • die Erhöhung der Kreatinin-Clearance über die Normwerte hinaus (z.B. bei verminderter Muskelmasse, Schwangerschaft oder im Frühstadium des Diabetes mellitus).

Grundsätzlich sind dabei vor allem die Dosierungsangaben der Hersteller zu beachten. Fehlen diese, soll die Anpassung des Dosierungsschemas bei Niereninsuffizienz durch die Berechnung der individuellen Eliminationsfraktion (Q) nach Dettli erfolgen [11], [12].

Hilfreiche Weblinks für die Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz:

Kritisch kranke Intensivpatienten nehmen in Bezug auf die substanzspezifische Pharmakokinetik eine Sonderstellung ein. Empfohlene Dosierungen und in Antibiogrammen ausgewiesene Sensibilitäten (sensibel, intermediär oder resistent getestet) beruhen auf der Annahme, dass die Pharmakokinetik des Arzneistoffs der eines „Normpatienten“ entspricht. Tatsächlich ist jedoch die Verteilung und Ausscheidungskapazität der Arzneistoffe beim kritisch Kranken sehr variabel und schwer vorhersehbar. Allein die Nierenfunktion von Patienten mit schweren Infektionen zeigt eine große inter- und intraindividuelle Variabilität, so dass die Arzneistoff-Clearance und damit die optimale Dosierung überwiegend renal ausgeschiedener Antiinfektiva um den Faktor 10 variieren kann [13]. Dieses Problem ist nicht nur bei Beta-Lactam-Antibiotika [13], sondern auch bei Reservesubstanzen wie z.B. Linezolid [14] klinisch apparent. In einem Übersichtsartikel werden hilfreiche Hinweise zur individualisierten Dosierung von Antiinfektiva (z.B. webbasierte Kalkulationsprogramme, z.B. CADDy [Calculator to Approximate Drug Dosing in Dialysis]) bei schwerkranken Intensivpatienten gegeben [6]. Patienten mit Organersatzverfahren (z.B. Nierenersatzverfahren [Hämodialyse, Hämofiltration] [6], [8], [15], ECMO [16], ECLS) stellen hier eine besondere Herausforderung dar.

Im Unterschied zur Kreatinin-Clearance bei Niereninsuffizienz sind klinische Scores bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score, MELD-Score) keine guten Prädiktoren für die Beurteilung der Arzneimittelmetabolisierung und -elimination.

Lebererkrankungen haben einen unterschiedlichen, schwer vorhersehbaren Einfluss auf die einzelnen Cytochrom-P450-Isoenzyme. Die existierenden Tests lassen lediglich die grobe Beurteilung der Funktion der einzelnen Isoenzyme zu. Die Reduktion der hepatischen Clearance und die damit verbundene Notwendigkeit der Dosisanpassung kann für Antibiotika relevant sein, die nahezu ausschließlich durch die Leberenzyme metabolisiert werden, vorwiegend solche mit hoher Lipophilie und geringer Polarität, die über die Niere schlecht eliminiert werden können (Antibiotika mit hoher extrarenaler Clearance: Clindamycin, Tedizolid, Chloramphenicol und Minocyclin). Eine höhergradige Leberinsuffizienz mit einer verminderten Metabolisierungsleistung muss auch bei der Dosierung von anderen Tetracyclinen, Clavulansäure, Flucloxacillin, Makroliden oder Streptograminen beachtet werden. Für Antibiotika mit hoher präsystemischer Eliminationsrate („First-Pass-Effekt“) kann bei eingeschränkter Leberfunktion die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und damit die Plasmakonzentration signifikant ansteigen (z.B. Ciprofloxacin).

Für alle Stadien der Nieren- und Leberinsuffizienz gilt, dass die Loading-Dose (Initialdosis), die vom Verteilungsvolumen abhängig ist, identisch mit der von Nieren- oder Lebergesunden sein sollte. Bei initial reduzierter Dosis der Antibiotika kann es sonst unter Umständen mehrere Tage dauern, bis eine wirksame Konzentration erreicht wird. Da der Erfolg der Antibiotika-Therapie vor allem von der initialen Auswahl und einer adäquaten Dosierung abhängt, würde dies den Therapieerfolg gefährden.

Eine besondere pharmakotherapeutische Schwierigkeit stellt die Dosierung von Antibiotika bei Patienten mit Übergewicht dar. Die Kinetik zahlreicher Antibiotika ist aufgrund ungewöhnlicher Verteilungsprozesse bei diesen Patienten zum Teil unvorhersehbar. Dabei gibt es keine klare Beziehung zwischen der Lipophilie der Substanzen und ihrer Verteilung bei adipösen Patienten. Verändertes Verteilungsvolumen, Clearance, Probleme bei der Einschätzung der Nierenfunktion mithilfe von Kreatinin-Clearance sind nur einige Gründe, die dazu führen, dass übergewichtige Patienten mit Standarddosierungen von Antibiotika oft inadäquat versorgt werden. Subtherapeutische Konzentrationen können dann zum klinischen Therapieversagen und zur Resistenzentwicklung führen, während supratherapeutische/zu hohe Konzentrationen in der Regel zu unerwünschten Nebenwirkungen führen (eine Ausnahme stellen Aminoglykoside dar). Da grundsätzlich mit einem erhöhten Verteilungsvolumen und erhöhter Clearance bei diesen Patienten zu rechnen ist, ist eine gewichtsadaptierte Dosisanpassung notwendig. Welches Gewicht (TBW – total body weight, IBW – ideal body weight, LBW – lean body weight oder ABW – adjusted body weight) als Grundlage für die Dosisberechnung herangezogen werden sollte, ist sowohl abhängig vom Antibiotikum selbst (z.B. bei Tigecyclin mit einem Verteilungsvolumen von 7 bis 10 l/kg [17]) als auch von der Art und Dauer der Gabe [18], [19], [20], [21].

Hydrophile Antibiotika (Beta-Lactame, Aminoglykoside, Glykopeptide) [22] verteilen sich weniger gut im Fettgewebe. Beim Dosieren dieser Antibiotika wird in der Regel das IBW oder ABW herangezogen [23]. Die Verwendung des TBW kann hier zu Überdosierungen führen. Dagegen weisen lipophile Antibiotika (Fluorchinolone, Makrolide, Clindamycin, Tetracycline, Tigecyclin, Cotrimoxazol, Rifampicin, Chloramphenicol) [22] ein höheres Verteilungsvolumen auf. Folglich führt vermehrtes Fettgewebe bei adipösen Patienten auch zu einer Erhöhung des Verteilungsvolumens gegenüber normalgewichtigen Patienten. Tendenziell kann hier zum Dosieren das TBW verwendet werden [23]. Zu beachten ist, dass sich der Grad der Hydrophilie bzw. Lipophilie innerhalb der beiden Gruppen (hydrophile und lipophile Antibiotika) von Antibiotikum zu Antibiotikum unterscheidet.

Bei besonderen Patientengruppen (solchen mit Mukoviszidose, Sepsis, Neutropenie, Verbrennungen oder hohem Körpergewicht) wird ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) empfohlen [6], [8], [9], [10], jedoch stehen nur für wenige Antibiotika schnelle Tests zur Verfügung (z.B. für Aminoglykoside, Glykopeptide). Besondere Dosierungsrichtlinien sind bei der vorgenannten Patientenklientel zu beachten. Die unterschiedlichen pharmakokinetischen Charakteristika der einzelnen Substanzen sind in Tabelle 1 [Tab. 1] zusammengefasst.


Therapeutisches Drug-Monitoring

Viele Antibiotika sind durch erhebliche inter- und intraindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften, vor allem im Eliminationsverhalten und Verteilungsvolumen, gekennzeichnet. Dies trifft im besonderen Maße auf Intensivpatienten mit schwerer Sepsis, septischem Schock und konsekutivem Multiorganversagen und starken Veränderungen in den Verteilungsräumen (z.B. kapilläres Leck und durch Infusionsbehandlungen) zu [6], [8]. Dadurch können die resultierenden Plasmakonzentrationen nach Standarddosen in weiten Bereichen streuen [13], wodurch einerseits die Gefahr der Unterdosierung mit unzureichender therapeutischer Wirkung, andererseits überhöhte Plasmaspiegel mit dem Risiko unerwünschter toxischer Wirkungen drohen. Ziel des therapeutischen Drug-Monitorings (TDM) ist es, unter Berücksichtigung pharmakokinetischer Prinzipien und Messungen der Arzneimittelkonzentration im Patientenblut die individuell optimale Dosierung für den Patienten zu finden [6], [7], [8].

Voraussetzung bzw. Indikation für die Durchführung eines TDM sind vor allem:

  • Für therapeutische und toxische Wirkungen existieren Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen.
  • Die Substanz hat einen engen therapeutischen Bereich und schon relativ geringfügige Überschreitungen dieses Konzentrationsbereichs können zu toxischen Wirkungen führen.
  • Die Pharmakokinetik des Wirkstoffs unterliegt erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen, vor allem bei Intensivpatienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock.
  • Pharmakokinetische Zielgrößen (Cmax, Cmin, AUC) sind bekannt.
  • Ausreichend sensitive und mit vertretbarem Aufwand realisierbare analytische Methoden zur Konzentrationsbestimmung sind verfügbar.

Für viele Antibiotika, z.B. Penicilline und Cephalosporine, ist die Gefahr unerwünschter toxischer Wirkungen eher gering, da sie eine relativ große therapeutische Breite besitzen. Für diese Antibiotika ist eine blutspiegelorientierte Therapie nur bei bestimmten Patientengruppen (z.B. Intensivpatienten) empfehlenswert [4], [6], [8], [10], [13]. In einer gemischten Intensivpatientenklientel ist in 20–30% der Fälle eine Dosisanpassung notwendig [4], [8]. Intensivpatienten mit einer erhöhten Kreatinin-Clearance sind für eine relevante Unterdosierung besonders gefährdet [4], [6], [8], [24], [25]. Die Messung von Beta-Lactam-Konzentrationen ist bisher nicht weit verbreitet, da sich dezidierte PK/PD-Ziele sowie Strategien zur Dosisanpassung aktuell im wissenschaftlichen Diskurs befinden [6], [10]. Die Messung erfolgt überwiegend mit chromatographischen Verfahren. Kommerzielle Messverfahren sind in Deutschland nicht verfügbar [6], [8], [10]. Zu den Arzneimitteln, für deren sicheren Einsatz ein TDM dringend empfohlen wird, gehören die Aminoglykoside und Glykopeptide. Unter Berücksichtigung verschiedener Patientenkollektive sind in Tabelle 4 [Tab. 4] Empfehlungen zu den Zielbereichen für den Tal- und Spitzenspiegel der am häufigsten eingesetzten Aminoglykoside und Glykopeptide aufgeführt.

Bei der Therapie mit Aminoglykosiden hat sich die Einmalgabe der gesamten Tagesdosis durchgesetzt, verbunden mit Erhöhung der klinischen Effektivität, geringerer Toxizität und ökonomischen Vorteilen [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Unter Beachtung anerkannter PK/PD-Parameter werden für Aminoglykoside Spitzenspiegel deutlich oberhalb der MHK des Erregers (Cmax/MHK>10) angestrebt [37], [38]. Die mittlere MHK von Gentamicin liegt für Erreger mit reduzierter Empfindlichkeit (z.B. für Pseudomonas aeruginosa) bei 2 mg/l; somit ergeben sich anzustrebende Spitzenspiegel von mindestens 20 mg/l [39].

Bei der Behandlung von Endokarditiden und neutropenischen Patienten ist die Einmalgabe in den meisten Fällen ausreichend. Bei schwerwiegenden Endokarditiden (Enterokokken, Herzklappenprothesen) wird von der Einmalgabe abgeraten und eine Mehrfachgabe empfohlen, z.B. in Kombination mit einem synergistisch wirkenden, an der Zellwand angreifenden Antibiotikum [40].

Bei der Therapie mit den Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin und Teicoplanin werden entsprechend ihrer pharmakodynamischen Parameter dauerhafte Konzentrationen oberhalb der MHK der betreffenden Erreger angestrebt. Im Rahmen des TDM werden in der Regel die Talspiegel kontrolliert [41]. Bei Behandlung von lebensbedrohlichen Infektionen (bei Meningitis und Pneumonie) und bei Erregern mit reduzierter Empfindlichkeit sollen Vancomycin-Talspiegel von 15–20 mg/l angestrebt werden [42], [43], [44]. Dabei ist jedoch die erhöhte Gefahr von Nephrotoxizität ab einem Vancomycin-Talspiegel von >15 mg/l zu beachten [45]. Hinweise aus der aktuellen Literatur sprechen dafür, dass die kontinuierliche Applikation von Vancomycin die Wahrscheinlichkeit nephrotoxischer Nebenwirkungen senkt [46], [47], [48], [49].

Bei der Behandlung von Knochen- oder Protheseninfektionen werden für Teicoplanin-Talspiegel von 20–25 mg/l empfohlen [50]. Wird Teicoplanin zur Behandlung von bakterieller Endokarditis verwendet, sollten die Talspiegel bei mindestens 30–40 mg/l liegen [51]. Talspiegel oberhalb 60 mg/l werden als toxisch angesehen [52].


Kontinuierliche oder prolongierte Infusionen von Beta-Lactam-Antibiotika

Beta-Lactam-Antibiotika entfalten eine effektive Wirkung, wenn möglichst dauerhaft während der Wachstumsphase der Zellwand die MHK der Erreger überschritten wird. Initial nimmt die Bakterizidie mit steigenden Konzentrationen des Antibiotikums bis zum 4- bis 5-fachen der MHK zu, höhere Wirkspiegel können jedoch das Therapieergebnis nicht verbessern. Dieser pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhang wird als zeitabhängige (nicht-konzentrationsabhängige) Bakterizidie beschrieben. Bei Beta-Lactam-Antibiotika sollte die Konzentration des ungebundenen Antibiotikums innerhalb eines Dosierungsintervalls für mindestens 40–60% dieser Zeit die MHK der Erreger am Infektionsort überschreiten [53], wobei etwa 40% für Carbapeneme gelten und die höheren Werte für Cephalosporine; Penicilline liegen dazwischen. Diese Daten leiten sich aus tierexperimentellen Untersuchungen ab. Ergebnisse klinischer Studien bei Intensivpatienten sprechen dafür, dass 100% der Zeit oberhalb der MHK das Outcome verbessern können [54], [55], [56], [57], [58]. Da gerade bei Intensivpatienten mit schweren Infektionen in tiefen Kompartimenten die im Rahmen des TDM gemessenen Plasmakonzentrationen nicht den Wirkortkonzentrationen entsprechen, empfehlen einige Experten als PK/PD-Ziel den Plasmaspiegel 100% des Dosierungsintervalls oberhalb des 4- bis 5-fachen der MHK zu halten [4], [6], [8], [10].

Die pharmakokinetischen Daten der Beta-Lactam-Antibiotika zeigen untereinander keine große Variabilität. Beta-Lactam-Antibiotika verteilen sich nach parenteraler Gabe rasch im Extrazellularraum. Im Fließgleichgewicht werden ähnliche Konzentrationen nach einer intermittierenden Gabe und nach einer Bolusgabe mit anschließender kontinuierlicher Infusion erreicht [59], [60], [61], [62], [63], [64].

Die Dosierungsempfehlungen der Hersteller sehen in der Regel eine 2- bis 4-malige (1- bis 6-malige) Gabe des Beta-Lactam-Antibiotikums in Abhängigkeit von pharmakokinetischen Parametern vor. Dadurch werden im Rahmen zugelassener und durch klinische Studien gesicherter Indikationen meist ausreichende freie Wirkspiegel erreicht, die die MHK sensibler Erreger überschreiten. Allerdings kann durch die intermittierende Applikation das Ziel einer möglichst dauerhaften Überschreitung der MHK des Erregers am Ort der Infektion oft nicht erreicht werden, wie PK/PD-Simulationen, experimentelle und auch klinische Untersuchungen zeigen [4], [6], [8], [10]. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit hohen extrazellulären Verteilungsräumen und einer gesteigerten Clearance-Rate. Hierzu zählen vor allem Patienten mit einer hyperdynamen Kreislaufsituation und einem kapillären Leck, z.B. im Rahmen einer Sepsis, Patienten mit zystischer Fibrose, Drainagen, Blutungen, großflächigen Verbrennungen, Aszites, schwerer Pankreatitis, Patienten mit einem BMI>30 kg/m2, Herzinsuffizienz, Ödemen, Hämofiltration (in Abhängigkeit von der Bilanz), Dialyse-Patienten (vor Dialyse) und Schwangere [4], [6], [8]. Dagegen haben exsikkierte Patienten, Dialyse-Patienten nach der Dialyse und Patienten mit Volumenrestriktionen ein niedrigeres Verteilungsvolumen als Normalpatienten. Für Risikopatienten und in der Geriatrie wird daher eine Individualisierung der Antibiotika-Therapie gefordert [4], [6], [8], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77].

Empfehlungen zur prolongierten (Applikation über 3–4 Stunden) oder kontinuierlichen Gabe der Beta-Lactam-Antibiotika basieren auf theoretischen Überlegungen, die von experimentellen Untersuchungen oder Simulationen unterstützt werden. Klinische Untersuchungen konnten einen Vorteil der prolongierten bzw. kontinuierlichen Gabe mit länger andauernden Serumspiegeln oberhalb der MHK auch bei niedrigeren Tagesdosierungen [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96] und eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit [71], [97], [98] hinsichtlich der klinischen und mikrobiologischen Wirksamkeit belegen. Vorteile der prolongierten Antibiotika-Applikation wurden vor allem bei schwerkranken Intensivpatienten (APACHE II Score >17) gezeigt [99]. Über eine Überlegenheit der kontinuierlichen beziehungsweise intermittierenden Gabe gehen derzeit die Meinungen noch auseinander [100], [101], [102], [103], [104]. In einer aktuellen klinischen Untersuchung konnte kein Unterschied bezüglich der Letalität objektiviert werden [105]. Eine weitere aktuelle Studie unterstrich jedoch eine verbesserte Heilungsrate unter kontinuierlicher Applikation [106]. Dieses Ergebnis wird von einer aktuellen Metaanalyse noch einmal bestätigt [107]. Die kontinuierliche Applikation von Beta-Lactam-Antibiotika ohne TDM ist nicht ohne Einschränkung zu empfehlen, da die Gefahr besteht, dauerhaft die MHK des Erregers zu unterschreiten. Ein Unterschreiten der MHK hat nicht nur eine mangelnde Wirksamkeit des Antibiotikums zur Folge, sondern kann auch die Selektion resistenter Mutanten begünstigen. Ein sicheres Erreichen von rationalen PK/PD-Zielen ist nur mit einem TDM sicherzustellen und somit bei der kontinuierlichen Applikation von essentieller Bedeutung. Die prolongierte Applikation ist vor diesem Hintergrund deutlich sicherer.

Beta-Lactam-Antibiotika sind nach der Zubereitung nur begrenzt stabil. Hierbei ist nicht nur der Grad der Degradation entscheidend, sondern vor allem die Art der Zersetzungsprodukte, die ein allergenes Potenzial besitzen. In zahlreichen Untersuchungen zur Stabilität der Substanzen wird diese Tatsache nur unzureichend beachtet. Danach gelten Lösungen von Beta-Lactam-Antibiotika innerhalb eines untersuchten Zeitraums als stabil, wenn deren Degradation den Wert von 10% unterschreitet. Das Ausmaß der Degradation ist abhängig von dem Lösungsmittel, dem Lichteinfluss, der Konzentration des Antibiotikums, der Art der Applikationshilfen sowie der Herstellung und Temperatur. Bei körpernaher Pumpenapplikation im Rahmen einer ambulanten parenteralen Antibiotika-Therapie (APAT) müssen wegen der erhöhten Umgebungswärme deutliche Stabilitätseinbußen berücksichtigt werden.

Von hoher praktischer Bedeutung ist die Verwendung des empfohlenen Lösungsmittels, um eine optimale Löslichkeit und Stabilität zu gewährleisten. So müssen fast ausnahmslos alle Penicilline (Trockensubstanzen) in Aqua ad injectabilia gelöst werden, um das Lösungsverhalten zu beschleunigen und eine Partikelfreiheit zu gewährleisten. Eine weitere Verdünnung ist danach in üblichen Infusionslösungen meist möglich. Bei vielen Beta-Lactam-Antibiotika ist eine Reihe von Inkompatibilitätsreaktionen mit anderen Arzneimitteln beschrieben, wenn sie im gleichen Infusionssystem verabreicht werden sollen. Die Angaben des Herstellers zur Kompatibilität müssen unbedingt beachtet werden.

Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung der Penicilline sind Allergien und pseudoallergische Reaktionen. Ursache dieser Reaktionen ist das Vorliegen einer instabilen Beta-Lactam-Struktur oder spezifischer Seitenketten. Penicilline in Lösung sind in Abhängigkeit von ihren Seitenketten und dem pH-Wert unterschiedlich stabil. Die Abbauprodukte der Penicilline wirken als Haptene und können kovalente Bindungen mit körpereigenen Proteinen eingehen. Sie bilden einen Hapten-Protein-Komplex, der eine allergieerzeugende Immunantwort induzieren kann. Die Abbauprodukte der Penicilline haben ein erhebliches Allergisierungspotenzial. Weitere Informationen zum Thema Sicherheit können Kapitel 4 [108] entnommen werden.

Art und Ausmaß der Degradation der Beta-Lactam-Antibiotika sind substanzabhängig. Acylaminopenicilline, Isoxazolylpenicilline, Cephalosporine und Aztreonam sind aufgrund ihrer Struktur in der Regel stabiler als Benzylpenicillin. Eine Ringöffnung ist jedoch auch bei Cephalosporinen durch nukleophilen oder (seltener) elektrophilen Angriff möglich, wie das Beispiel des Ceftazidims und anderer Cephalosporine zeigt [109]. Die chemische Stabilität der Carbapeneme ist sehr unterschiedlich und hängt vor allem von der Konzentration der Lösung und von der Temperatur ab [110], [111]. Zu den Stabilitätsdaten verschiedener Beta-Lactam-Antibiotika in Infusionslösungen gibt es sehr widersprüchliche Angaben. Hier sollte die Empfehlung des Herstellers des Produktes beachtet werden.

Linezolid weist wie die Beta-Lactam-Antibiotika bei Patienten mit schweren Infektionen eine hohe Variabilität der Serumkonzentrationen mit unzureichenden Blutspiegeln unter Standarddosierungskonzepten auf. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass auch hier eine kontinuierliche Applikation einen sinnvollen Beitrag leisten kann, um PK/PD-Ziele besser zu erreichen [112], [113].

Fazit

  • Aufgrund pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Überlegungen ist eine prolongierte oder kontinuierliche Infusion von Beta-Lactam-Antibiotika der intermittierenden Gabe hinsichtlich des Therapieziels, möglichst dauerhaft die MHK der Erreger zu überschreiten, überlegen.
  • Klinische Daten zur signifikanten Überlegenheit dieses Therapieregimes liegen in geringer Zahl vor.
  • Kontinuierliche und intermittierende Infusionen eines Beta-Lactam-Antibiotikums zeigen ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil.
  • Empfohlen wird die prolongierte/kontinuierliche Gabe bei Patienten, deren pharmakokinetische Parameter (Verteilungsvolumen, Clearance) von Normalpopulationsdaten deutlich abweichen (z.B. Patienten mit Sepsis und septischem Schock, zystischer Fibrose oder Patienten mit schweren Infektionen durch Erreger mit verminderter Empfindlichkeit). Die kontinuierliche Applikation ist nur unter TDM zu empfehlen. Die prolongierte Gabe eines Beta-Lactam-Antibiotikums ist auch ohne TDM sicher durchführbar.
  • Der prolongierten/kontinuierlichen Gabe des Antibiotikums sollte immer eine Bolusgabe vorausgehen.
  • Bei Substanzen mit einem hohen Verteilungsvolumen (z.B. Tigecyclin) sollte initial eine höhere Dosis verabreicht werden.
  • Mögliche ökonomische Vorteile ergeben sich bei kontinuierlicher Gabe, da bei nicht Schwerkranken mit niedrigeren Tagesdosierungen ähnliche Serumkonzentrationen im Fließgleichgewicht (steady state) wie bei der intermittierenden Gabe erreicht werden können.
  • Einige Beta-Lactam-Antibiotika sind wegen der geringen Stabilität bei Raumtemperatur für eine kontinuierliche Gabe nicht geeignet. In diesen Fällen ist nur eine verlängerte Infusionsdauer (3–4 Stunden) möglich.
  • Die Empfehlungen der Hersteller zu Art der Lösungsmittel und der Konzentrationen der Antibiotika-Lösungen sind strikt einzuhalten. Abweichungen können erheblich eingeschränkte Stabilität bewirken.
  • Bei kontinuierlicher Gabe von Beta-Lactam-Antibiotika ist hierfür ein eigener Zugang oder ein eigenes Lumen erforderlich, da zahlreiche Inkompatibilitätsreaktionen mit anderen Arzneimitteln auftreten.
  • Bioverfügbarkeitsdaten der Antibiotika zur Sequenztherapie können Tabelle 5 [Tab. 5] entnommen werden.

Arzneimittelinteraktionen

Eine wichtige Ursache für unerwünschte Nebenwirkungen können Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sein. Insbesondere die Hemmung hepatischer Monooxygenasen, der Cytochrom-P450-Enzyme, z.B. durch einige Makrolide und Fluorchinolone sowie Azol-Antimykotika, bedingen meist ein höheres Nebenwirkungsrisiko.

Auch eine induktionsverstärkte Expression von Enzymen des Cytochrom-P450-Enzymsystems, z.B. durch Rifampicin, Barbiturate und Carbamazepin ist möglich. Konsequenz ist ein erniedrigter Plasmaspiegel mit reduzierter Wirksamkeit des jeweils betroffenen Pharmakons.

Weitere wichtige Beispiele zu Interaktionen von Antibiotika mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 6 [Tab. 6] dargestellt.


Anmerkung

Dies ist das dritte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.


Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


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