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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Sicherheit und Verträglichkeit

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

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  • corresponding author Ralf Stahlmann - Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
  • Hartmut Lode - Research Center Charlottenburg, Berlin, Deutschland

GMS Infect Dis 2020;8:Doc16

doi: 10.3205/id000060, urn:nbn:de:0183-id0000608

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000060.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Stahlmann et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das vierte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von antimikrobiellen Wirkstoffen werden in diesem Kapitel diskutiert. Toxische, allergische und biologische Wirkungen können auf der Basis ihrer Pathogenese unterschieden werden. Die Frage nach Unterschieden in der Verträglichkeit verschiedener Antibiotika ist von besonderer Bedeutung. Sie kann jedoch häufig nicht mit der gewünschten Genauigkeit beantwortet werden, weil die verfügbaren Daten limitiert sind. Für eine Bewertung seltener Nebenwirkungen müssen die Ergebnisse aus der Überwachung nach der Zulassung herangezogen werden.


Einleitung

Bei etwa 10% der behandelten Patienten muss mit unerwünschten Wirkungen gerechnet werden. Dies gilt für die meisten parenteral gegebenen Antibiotika. In einigen Fällen liegt die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen auch höher. Von besonderer Bedeutung ist die Frage nach Unterschieden in der Verträglichkeit der verfügbaren Präparate – sie kann allerdings meist wegen fehlender oder unzureichender Studien nicht mit der gewünschten Genauigkeit beantwortet werden. Es ist nicht gerechtfertigt, die Ergebnisse aus verschiedenen klinischen Studien direkt miteinander zu vergleichen, um Unterschiede in der Verträglichkeit von Arzneistoffen zu bewerten.

Trotz weitgehender Standardisierung der klinischen Prüfung stellen nur Daten aus Vergleichsstudien, vorzugsweise Doppelblindstudien, eine zuverlässige Quelle für direkte Vergleiche zwischen verschiedenen Arzneimitteln dar. Dies gilt für die unerwünschten Effekte ebenso wie für die erwünschten Wirkungen. Die Anzahl der in klinischen Vergleichsstudien eingeschlossenen Patienten reicht nicht aus, um Aussagen über seltene unerwünschte Wirkungen machen zu können. Daher müssen weitere Auswertungen der Gesamtdaten aus mehreren klinischen Studien oder sogar die Erfahrungen aus der „postmarketing surveillance“ herangezogen werden. Die Limitierungen solcher Daten sollten jedoch stets berücksichtigt werden.

Generell gilt, dass sich die unerwünschten Wirkungen der meisten parenteral verabreichten Antiinfektiva überwiegend an drei Organsystemen manifestieren:

  • Gastrointestinaltrakt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe),
  • Haut (z.B. Exantheme, Urtikaria, Phototoxizität) und
  • ZNS (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen).

Wesentliche Unterschiede bestehen im Schweregrad und der Häufigkeit einer bestimmten unerwünschten Wirkung. Nach der Pathogenese der unerwünschten Wirkungen lassen sich toxische, allergische und biologische Wirkungen unterscheiden. In manchen Fällen kann nicht eindeutig festgestellt werden, ob z.B. Störungen des Magen-Darm-Trakts durch direkte Wirkungen auf die entsprechenden Organe hervorgerufen wurden oder ob die Veränderungen durch eine Beeinflussung der bakteriellen Flora verursacht sind.

Grundsätzlich ist zu bedenken, dass jede Gabe einer antimikrobiell wirksamen Substanz die körpereigene Flora beeinflusst. Bei jeder antibakteriellen Therapie müssen daher die biologischen Nebenwirkungen der Substanzen in der Nutzen/Risiko-Abwägung mit berücksichtigt werden. Art und Ausmaß der Veränderungen werden wesentlich durch die antibakterielle Wirkung und durch die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antibiotikums geprägt. Die Antibiotika-assoziierte Kolitis wird durch toxinbildende Stämme von Clostridium difficile ausgelöst. Diese schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt zunehmend häufig auf und wird offensichtlich häufig übersehen. Nach einer Schätzung bleiben pro Jahr in Europa bei etwa 40.000 hospitalisierten Patienten auf Grund des fehlenden klinischen Verdachts sowie einer suboptimalen Diagnostik Clostridium-difficile-Infektionen unentdeckt [1].

Die folgenden Definitionen werden bei der Angabe der Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen benutzt: „sehr häufig“, wenn mit der unerwünschten Wirkung bei mehr als 10% der Patienten zu rechnen ist, ein Auftreten zwischen >1% und 10% wird als „häufig“ bezeichnet, zwischen >0,1% und 1% als „gelegentlich“. Eine unerwünschte Wirkung wird als „selten“ klassifiziert bei einer Häufigkeit zwischen >0,01% und 0,1%, tritt sie bei weniger einem Patienten pro 10.000 auf, gilt sie als „sehr selten“.


Arzneistoffspezifische Nebenwirkungen

Beta-Lactam-Antibiotika

Die parenteral verabreichten Beta-Lactam-Antibiotika sind im Allgemeinen gut verträglich. Die Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend und erfordern nur selten einen vorzeitigen Therapieabbruch. Bei etwa 1–2% der Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von morbilliformen oder skarlatiniformen Exanthemen auftreten. Selten (in 0,5–1%) kommt es zu Gesichts-, Zungen- oder Glottisschwellungen (z.B. Quincke-Ödem). Sehr selten sind eine Pneumonitis bzw. interstitielle Pneumonie oder eine interstitielle Nephritis. Selten kann es zu schweren akuten allergischen Reaktionen (Anaphylaxie bis hin zum lebensbedrohlichen Schock) kommen, die bereits durch niedrige Einzeldosen ausgelöst werden können und im Allgemeinen bis zu 30 Minuten nach der Applikation auftreten können. Solche Reaktionen sind nach Penicillinen häufiger als nach anderen Beta-Lactam-Antibiotika. Patienten sind nach Applikation eines Beta-Lactam-Antibiotikums für etwa 30 Minuten zu beobachten, um eine eventuell auftretende allergische Reaktion zu erkennen.

Kreuzallergische Reaktionen zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sind eher selten. Aztreonam ist ein Beta-Lactam-Antibiotikum, das auch bei Patienten angewandt werden kann, die nach Penicillinen und anderen Beta-Lactamen Hautausschläge oder andere Arten akuter Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt haben, weil Kreuzallergien nach den bisherigen Erfahrungen sehr selten sind. Bei einigen Patienten wurden bei Behandlung mit Aztreonam Allergien beobachtet, die jedoch wahrscheinlich eher mit der Struktur der Seitenkette als mit dem Beta-Lactam-Ring zusammenhängen. Da die Seitenkette identisch ist mit der entsprechenden Struktur im Ceftazidim, sollte bei einer allergischen Reaktion gegen Ceftazidim das Monobactam Aztreonam nicht verabreicht werden und umgekehrt [2], [3].

Auswirkungen auf das Blutbild sind allergischer oder toxischer Art. Sie manifestieren sich gelegentlich in Form einer Thrombozytopenie und/oder Eosinophilie. Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann. Die Veränderungen sind im Allgemeinen innerhalb einiger Tage nach Absetzen des Antibiotikums reversibel.

Gastrointestinale Unverträglichkeitserscheinungen in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Meteorismus oder weichen Stühlen werden bei der Therapie mit Beta-Lactam-Antibiotika häufig beobachtet. Diarrhöen (mehr als 3 Entleerungen eines ungeformten Stuhls pro Tag) kommen bei 2–10% der Patienten vor.

Bei der Infusion von Ceftobiprol waren die gastrointestinalen Störungen, wie Übelkeit und Erbrechen, abhängig von der Infusionsdauer. Einige Patienten berichteten während der klinischen Prüfung der Substanz über Geschmacksstörungen [4].

Reversible, mäßig ausgeprägte Veränderungen von Leberfunktionsparametern (z.B. Transaminasen, alkalische Phosphatase) kommen bei bis zu 10% der Patienten vor. In Einzelfällen wurde eine vorübergehende cholestatische Hepatitis beobachtet. Das Risiko ist bei höherem Lebensalter und längerer Anwendung erhöht. Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei älteren Patienten (>65 Jahre) nur unter Kontrolle der Leberfunktion angewandt werden.

Detaillierte Kenntnisse liegen mittlerweile zum Mechanismus der Flucloxacillin-verursachten Leberschäden vor. Die Häufigkeit lag bei etwa 1 von 12.000 Patienten, die das Medikament erstmalig erhielten. In vitro konnte gezeigt werden, dass der 5’-Hydroxylmethyl-Metabolit – im Gegensatz zum Flucloxacillin selbst – auf biliäre Epithelzellen toxischer wirkt als auf Hepatozyten. Eine sehr deutliche Assoziation besteht auch mit dem HLA-Allel B*5701, woraus abgeleitet werden kann, dass eine fehlerhafte T-Zell-Aktivität im pathogenetischen Geschehen ebenfalls mitverantwortlich ist. Die Odds Ratio lag hier bei einem Wert von etwa 80 [5].

Eine hochdosierte, intravenöse Therapie mit Amoxicillin kann zur Kristallurie und Nierenversagen führen. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine Alkalisierung des Urins können das Auskristallisieren des Antibiotikums verhindern [6].

Unter Ceftriaxon-Therapie wurden in seltenen Fällen Verschattungen im Sonogramm der Gallenblase beobachtet, welche nach Absetzen oder nach Beendigung der Therapie wieder verschwanden (sog. transitorische biliäre Pseudolithiasis).

Bei bestimmten Risikokonstellationen (Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie, bei einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, z.B. bei Meningitis) und bei Gabe von Beta-Lactam-Antibiotika in sehr hohen Dosierungen kann es zu Krampfanfällen kommen. Das krampfauslösende Potenzial der neueren Carbapeneme ist geringer als das von Imipenem/Cilastatin, wie sich tierexperimentell zeigen lässt. Meropenem ist daher im Gegensatz zu Imipenem/Cilastatin auch zur Therapie der Meningitis zugelassen [7].

Bei Gabe von Meropenem oder anderen Carbapenemen zusammen mit Valproinsäure sind die Plasmakonzentrationen des Antiepileptikums deutlich reduziert und es kann zu Krampfanfällen kommen. Valproinsäure wird überwiegend durch Glukuronidierung verstoffwechselt. Der Metabolit wird anschließend teilweise aber auch wieder hydrolytisch gespalten. Offenbar hemmen die Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronids und dadurch liegt weniger freie Valproinsäure im Plasma vor. Die Serumspiegel von Valproinsäure müssen daher kontrolliert und die Dosierung eventuell angepasst werden, wenn ein Carbapenem gleichzeitig verabreicht wird [8].

Langfristige und wiederholte Anwendung von Beta-Lactam-Antibiotika (insbesondere solche mit breitem antibakteriellen Spektrum) kann zu einer Superinfektion oder Kolonisation mit resistenten, potentiell pathogenen Erregern wie Clostridium difficile oder Sprosspilzen (z.B. Mundsoor, Vulvovaginitis) führen.

Fluorchinolone

Während der Behandlung mit Fluorchinolonen (z.B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) treten unerwünschte Wirkungen bei etwa 4–10% der behandelten Patienten auf [9], [10].

Am häufigsten manifestieren sich die unerwünschten Wirkungen am Magen-Darm-Trakt oder als ZNS-Reaktion (z.B. Schlaflosigkeit, Benommenheit, selten auch psychotische Reaktionen und Krampfanfälle). Unter den Hautreaktionen hat besonders das phototoxische Potenzial der Fluorchinolone Beachtung gefunden. Bei einer Fluorchinolon-Therapie sollte eine direkte Exposition mit UV-Licht vermieden werden; das phototoxische Potenzial der drei Chinolone, die parenteral verabreicht werden können, ist relativ gering. Kardiotoxische Effekte wurden zunächst im Tierversuch nach Gabe von heute nicht mehr üblichen Fluorchinolonen wie z.B. Sparfloxacin beobachtet. Geringfügige Veränderungen der QTc-Zeit können auch beim Menschen auftreten. Fluorchinolone dürfen nicht mit anderen arrhythmogenen Arzneimitteln kombiniert werden. Auch bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, unkorrigierten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie und Hypomagnesiämie), sowie Herzerkrankungen, wie Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie sollen Chinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden [11].

Fluorchinolone gelten als kontraindiziert bei Kindern, Jugendlichen und Schwangeren – die klinische Relevanz der Fluorchinolon-typischen toxischen Wirkungen auf den unreifen Gelenkknorpel ist allerdings umstritten. Ciprofloxacin kann zur Behandlung von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, wenn dies als notwendig angesehen wird. Bei jugendlichen Mukoviszidose-Patienten mit Pseudomonas-verursachten bronchopulmonalen Infektionen wird es seit langem angewandt, wobei Gelenkbeschwerden nicht gehäuft aufgetreten sind. Darüber hinaus ist es bei dieser Altersgruppe bei komplizierten Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis sowie nach Inhalation von Milzbranderregern zur postexpositionellen Prophylaxe und Therapie zugelassen.

Entzündungen oder Rupturen der Achilles-Sehne können als seltene unerwünschte Wirkungen nach jedem Fluorchinolon auftreten. Diese unerwünschte Wirkung tritt häufiger auf bei Personen über 60 Jahren, jedoch sind durchaus auch jüngere Patienten betroffen. Bereits seit 2008 wird in den USA auf diese Nebenwirkung durch ein „Black Box Warning“ hingewiesen [12].

Im Jahr 2013 wurde von der US-amerikanischen Behörde FDA auf das Risiko einer peripheren Neuropathie durch Chinolone hingewiesen. Sie können bereits bei kurzer Therapiedauer auftreten und irreversibel sein. Nach den europäischen „Informationen für Fachkreise“ soll die Behandlung mit einem Chinolon sofort abgebrochen werden, wenn die Patienten Symptome wie Schmerz, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche entwickeln.

In sehr seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Gabe von Fluorchinolonen Fälle von Hepatitis bis hin zum Leberversagen beobachtet.

In einer Studie wurde 2013 eine deutliche Assoziation zwischen der Behandlung mit einem Chinolon und einer Netzhautablösung festgestellt. In weiteren, aktuelleren Arbeiten wurde ein entsprechender Zusammenhang jedoch nicht bestätigt [13].

Unter den derzeit zur parenteralen Therapie verfügbaren Fluorchinolonen hemmt vor allem Ciprofloxacin das Cytochrom P450-1A2. Dadurch ist der Abbau von Theophyllin und Coffein verzögert, aber auch der Metabolismus anderer Arzneistoffe, z.B. Clozapin, kann in klinisch relevantem Ausmaß inhibiert werden [14].

Die EMA hat aufgrund der z.T. schwerwiegenden Nebenwirkungen ein Verfahren zur Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Fluorchinolonen eingeleitet (siehe Kapitel 1 [15]).

Makrolide, Azalide

Neben Erythromycin stehen auch Clarithromycin und Azithromycin zur parenteralen Therapie zur Verfügung. Aufgrund der abweichenden Grundstruktur wird Azithromycin auch als „Azalid“ bezeichnet. Makrolide/Azalide führen häufig zu lokalen Unverträglichkeitsreaktionen an der Infusionsstelle.

Abgesehen von den lokalen Unverträglichkeitsreaktionen, bestehen die häufigsten unerwünschten Wirkungen dieser Antibiotika – auch bei einer parenteralen Therapie – in gastrointestinalen Störungen. Die Reaktionen des Magen-Darm-Trakts werden überwiegend durch direkte Stimulierung der glatten Muskulatur hervorgerufen, denn die Makrolide/Azalide wirken Motilin-agonistisch. Die neueren Derivate des Erythromycins (Clarithromycin, Azithromycin) sind besser magenverträglich als das klassische Makrolid-Antibiotikum [16].

Makrolide können allergische Reaktionen hervorrufen. Solche Reaktionen sind deutlich seltener als nach der Gabe von Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika. Nach hohen Dosen von Erythromycin (intravenöse Gabe!) sind reversible Fälle von Hörverlust beschrieben worden. Auch kardiotoxische Wirkungen können nach Makroliden auftreten. Sie bewirken eine QTc-Verlängerung und es besteht die Möglichkeit von schwerwiegenden Arrhythmien (Torsades de pointes) [17].

Interaktionen zwischen Erythromycin/Clarithromycin und zahlreichen anderen Pharmaka, die durch Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen (z.B. CYP3A) metabolisiert werden, sind seit langem bekannt. Der Phase-I-Metabolismus von Carbamazepin, Glukocortikoiden, Terfenadin, Theophyllin, Ciclosporin und vielen anderen Arzneistoffen wird durch Makrolide gehemmt. Insbesondere bei Substanzen, die zu einer QTc-Verlängerung führen können (z.B. Terfenadin, Pimozid), besteht bei kombinierter Gabe ein erhöhtes Risiko für Torsades de pointes. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist durch das Azalid Azithromycin eine derartige Hemmung der metabolisierenden Enzyme nicht zu erwarten. Fallberichte über Interaktionen mit Digitalisglykosiden liegen für alle Makrolide/Azalide vor – sie werden offenbar über andere Mechanismen verursacht [18].

Glykopeptide

Es stehen fünf Glykopeptide zur Verfügung. Innerhalb der Gruppe können die Lipoglykopeptide (Telavancin, Dalbavancin, Oritavancin) von den klassischen Antibiotika dieser Gruppe (Vancomycin, Teicoplanin) abgegrenzt werden. Sie unterscheiden sich wesentlich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften, Dosierungen und Indikationen. Daher bestehen auch deutliche Unterschiede im Verträglichkeitsprofil.

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei einer Therapie mit allen Glykopeptiden auftreten [19].

Bei rascher Infusion von Vancomycin kann es durch Freisetzung von Mediatoren zu Hautrötung am Oberkörper (Red-Neck- bzw. Red-Man-Syndrom), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- und Rückenmuskulatur kommen. Derartige Reaktionen treten unter Teicoplanin praktisch nicht auf [19]. Die Infusionsdauer für Vancomycin soll daher mindestens 60 Minuten betragen, (empfohlene Infusionsdauer für Telavancin 60 Minuten, Teicoplanin und Dalbavancin 30 Minuten, Oritavancin 3 Stunden).

Während der Therapie mit Glykopeptiden können gastrointestinale Störungen wie z.B. Übelkeit und Erbrechen auftreten. Nach Gabe von Vancomycin kann es zum Nierenversagen kommen. Das Risiko für nephrotoxische Reaktionen nimmt mit höheren Dosierungen und bei gleichzeitiger Gabe anderer Substanzen mit nephrotoxischem Potenzial zu [20], [21], [22]; siehe auch Kapitel 3 [23]. Renale Nebenwirkungen waren in klinischen Studien nach Telavancin häufiger als nach Vancomycin. Selten wurde eine vorübergehende oder bleibende Verschlechterung des Hörvermögens berichtet [24].

Blutbildstörungen sind nach Glykopeptiden selten (vorübergehende Neutropenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie). Bei Gabe von Glykopeptiden kann es zu Schmerzen an der Injektionsstelle kommen (Thrombophlebitis).

Daptomycin

Die Verträglichkeit von Daptomycin war während der klinischen Prüfung ähnlich gut wie die der Vergleichssubstanzen [25]. Am häufigsten kam es zu Obstipation (6,2%), Übelkeit (5,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (5,8%) und Kopfschmerzen (5,4%). Daptomycin kann Reaktionen der quergestreiften Muskulatur verursachen [26], [27]. Bei einer Dosierung von 3 mg/kg KG alle 12 Stunden wurden in einer frühen Phase-I-Studie häufig reversible Erhöhungen der CPK-Werte (Kreatinphosphokinase) beobachtet. Bei der einmal täglichen Gabe treten entsprechende Wirkungen seltener auf. Daneben können auch erhöhte Transaminasen-Werte bei den Patienten vorkommen, die ebenfalls im Zusammenhang mit den Wirkungen auf die Skelettmuskulatur gesehen werden. Eine regelmäßige Überwachung der Patienten auf Anzeichen einer Myopathie und eine Kontrolle der CPK-Werte einmal pro Woche wird bei einer Therapie mit Daptomycin allgemein empfohlen [28].

Aufgrund der überwiegend renalen Elimination von Daptomycin muss bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (nicht-steroidale Antirheumatika, COX-2-Hemmer), mit erhöhten Plasmaspiegeln von Daptomycin gerechnet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können, sollte möglichst während der Therapie mit Daptomycin ausgesetzt werden, da in einigen Fällen deutlich erhöhte CPK-Werte beobachtet wurden und Einzelfälle von Rhabdomyolyse aufgetreten sind [29]. Ist eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollten häufiger als einmal pro Woche die CPK-Werte kontrolliert werden und eine sorgfältige Überwachung der Patienten erfolgen.

Aminoglykoside

Die therapeutische Breite der Aminoglykoside ist gering. Alle Antibiotika dieser Gruppe sind potenziell nephrotoxisch und ototoxisch. Außerdem können sie die neuromuskuläre Übertragung stören und sind deshalb bei Myasthenia gravis kontraindiziert [30], [31].

Aminoglykoside schädigen die Haarzellen des Innenohrs und die Zellen im proximalen Tubulus der Niere. Die Antibiotika werden aktiv über Megalin/Cubilin in diese Zellen transportiert. Sie reichern sich in den Tubuluszellen an und führen nach einiger Zeit zur Apoptose und Nekrose der Zellen. Deshalb nimmt das Risiko für toxische Schäden deutlich zu, wenn die Therapie länger als 8 Tage dauert oder wenn der Patient in einem Zeitraum von 6 Wochen vor Beginn der Therapie schon einmal mit einem Aminoglykosid behandelt wurde [32].

Bei Gabe der gesamten Tagesdosis in einer Kurzinfusion ist die Oto- und Nephrotoxizität tendenziell geringer als bei dreimal täglicher Gabe. Da diese Applikationsweise (Einmal-täglich-Dosierung) auch unter den Aspekten der antibakteriellen Wirkung günstiger erscheint, hat sich dieses Dosierungskonzept durchgesetzt [30], [33].

Zu Vestibularisschäden (Schwindel, Nystagmus) und Cochleaschäden kommt es besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion oder bei hoher Dosierung. Initial besteht ein Hörverlust der hohen Frequenzen [31].

Allergische Reaktionen auf Aminoglykoside sind selten [30].

Oxazolidinone (Linezolid, Tedizolid)

Linezolid ist das erste in der Humanmedizin verwendbare Oxazolidinon. Während der klinischen Prüfung war es ähnlich gut verträglich wie die vergleichend untersuchten Antiinfektiva. Gastrointestinale Störungen, z.B. Erbrechen und leichte ZNS-Reaktionen, standen im Vordergrund. Bei längerer Behandlungsdauer (>2 Wochen) wurden unter Linezolid Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie) gesehen. Wöchentliche Blutbildkontrollen sind daher bei einer Behandlung mit Linezolid generell angezeigt.

Periphere Neuropathie und/oder Optikus-Neuropathie, sehr selten progredient bis zum Verlust des Sehvermögens, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Linezolid berichtet. Diese Berichte betrafen überwiegend Patienten, die über einen längeren Zeitraum als die maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen behandelt wurden. Auch Fälle von Laktatazidose traten bei längerfristiger Behandlung auf [34], [35], [36].

Linezolid ist ein Hemmstoff der Monoaminoxidase. Entsprechende Interaktionen mit gleichzeitig gegebenen adrenerg oder serotonerg wirksamen Medikamenten können daher auftreten. Dies kann bedeutsam sein bei gleichzeitiger Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen Arzneimitteln, wie trizyklischen Antidepressiva, Serotonin-5-HT1-Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkenden Sympathomimetika (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin), vasopressorischen Mitteln (z.B. Epinephrin, Norepinephrin), dopaminergen Mitteln (z.B. Dopamin, Dobutamin) sowie Pethidin oder Buspiron. Bei entsprechender Komedikation sollte Linezolid nicht angewandt werden [37], [38].

Seit 2015 ist mit Tedizolid ein zweites Oxazolidinon im Handel. Es ist derzeit nur bei Haut- und Weichgewebeinfektionen zugelassen. Die Therapiedauer ist auf 6 Tage begrenzt. In den klinischen Studien war Tedizolid eindeutig besser verträglich als Linezolid. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen [39]. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in diesen Studien deutlich geringere Dosierungen von Tedizolid (200 mg vs. 1.200 mg pro Tag) über einen kürzeren Zeitraum verabreicht wurden (6 Tage vs. 10 Tage). Mit myelosuppressiven Wirkungen ist erst bei längerer Behandlung bzw. höherer Dosierung zu rechnen.

Lincosamide (Clindamycin)

Die häufigste unerwünschte Wirkung bei einer Behandlung mit Clindamycin ist eine Diarrhoe durch Beeinträchtigung der physiologischen Darmflora (5–20%). Nach Clindamycin-Therapie kann eine schwere pseudomembranöse Enterokolitis durch Selektion von Clostridium difficile auftreten [40]. Gelegentlich steigen unter Clindamycin die Bilirubin- und Leberenzymwerte im Blut. Überempfindlichkeitsreaktionen sind relativ selten, hämatologische Störungen wie Thrombozytopenie, Leukopenie u.a. werden vor allem unter längerer Therapie mit Clindamycin beobachtet [17].

Metronidazol

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Metronidazol sind gastrointestinale Störungen, die sich in Form von bitterem Aufstoßen, metallischem Geschmack und Übelkeit äußern können. Diarrhoen treten selten auf [41]. Mögliche neurologische Störungen können Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxien, Parästhesien sein. Bei hoher Dosierung und Langzeitbehandlung können reversible periphere Neuropathien auftreten. Fälle von aseptischer Meningitis sind im Zusammenhang mit einer Metronidazol-Therapie bekannt geworden [42]. Möglich sind allergische Reaktionen und hämatologische Störungen [43]. Ein sogenannter Disulfiram-Effekt bei gleichzeitiger Alkoholeinnahme wurde beschrieben – die Datenlage ist allerdings widersprüchlich [44].

Tetracycline (Doxycyclin) und Glycylcycline (Tigecyclin)

Zur intravenösen Gabe steht aus der Gruppe der Tetracycline nur Doxycyclin zur Verfügung. Gastrointestinale Störungen sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Doxycyclin. Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle (selten pseudomembranöse Enterokolitis) können auftreten. Tetracycline besitzen ein phototoxisches Potenzial. ZNS-Reaktionen können sich als Kopfschmerz, Übelkeit und Photophobie äußern. Allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie sind sehr selten. Bei zu schneller Injektion kann es zu Schwindel, Hitzegefühl, Rötung des Gesichtes und Kollaps kommen. Die intravenöse Anwendung ist mit lokaler Irritation verbunden und kann eine Venenentzündung (Thrombophlebitis) verursachen. Deshalb sollte, wenn möglich, auf eine orale Therapie umgestellt werden [45].

Tigecyclin verursachte in den klinischen Zulassungsstudien häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit) als die zum Vergleich angewandten Antibiotika [46]. Zum Erbrechen kam es bei 19% (Tigecyclin), 14% (Imipenem) und 3,6% (Vancomycin/Aztreonam) der Patienten in den Phase-III-Studien. Unter Vancomycin/Aztreonam wurde dagegen häufiger ein Anstieg der Transaminasen beobachtet, und auch Hautreaktionen waren signifikant häufiger als unter Tigecyclin (19,3% vs. 10,6%). Die Therapie wurde in allen Gruppen etwa gleich häufig aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Die gastrointestinalen Wirkungen sind dosisabhängig und traten bei Frauen häufiger auf als bei männlichen Patienten [47].

Bei gleichzeitiger Gabe von Tigecyclin und Warfarin waren die Plasmakonzentrationen von R- und S-Warfarin (AUC-Werte) um 68% bzw. 29% erhöht. Obwohl keine direkte Auswirkung auf die Blutgerinnung beobachtet wurde, wird zu einer Überprüfung der INR bei gleichzeitiger Gabe geraten.

Colistin

Unter den Polymyxinen erlebt vor allem das Polymyxin E (Colistin) seit einigen Jahren eine Renaissance [48]. Als sehr häufige unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Colistimethat werden neurotoxische Symptome wie Parästhesien im Bereich von Gesicht und Mund sowie Kopfschmerzen und Muskelschwäche angegeben. Pruritus und Nierenfunktionsstörungen kommen ebenfalls sehr häufig vor [49]. In klinischen Studien wurden nephrotoxische Reaktionen in einer Häufigkeit von etwa 7–45% beobachtet, wobei beachtet werden muss, dass unterschiedliche Definitionen für „Nephrotoxizität“ benutzt wurden und die Daten zum Teil von Patienten mit schweren Grunderkrankungen stammen, was eine Interpretation der Ergebnisse erschwert [50]. In einer Gruppe von relativ jungen, männlichen Patienten (überwiegend ohne Grunderkrankungen) kam es unter Benutzung der so genannten RIFLE-Kriterien bei fast jedem zweiten zu leichten, reversiblen nephrotoxischen Reaktionen. Bei 21% der Patienten wurde die Behandlung wegen Nierenfunktionsstörungen abgebrochen [51]. Deutliche nephrotoxische Reaktionen wurden bei der Mehrheit der Patienten, bei denen eine renale Insuffizienz bereits bei Therapiebeginn vorlag, beschrieben [52]. Bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosierung nach den Angaben des Herstellers reduziert werden.

Fosfomycin

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Fosfomycin sind Reaktionen des Gastrointestinaltraktes (Brechreiz, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) und der Haut (Exantheme). Weitere Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Geschmacksirritationen treten ebenfalls auf. Selten oder sehr selten wurden Blutbildveränderungen wie z.B. eine Eosinophilie oder aplastische Anämie beobachtet. Sehr selten kam es zum anaphylaktischen Schock oder zu Störungen der Leberfunktion. Eine Phlebitis am Verabreichungsort kommt häufig vor [53], [54], [55], [56].

Dem Organismus werden mit 1 g Fosfomycin (entsprechend 1,32 g Fosfomycin-Natrium) 14,5 mmol Na+ zugeführt. Daher sind bei den empfohlenen Dosierungen die Serumelektrolyte zu kontrollieren. Dies ist besonders zu beachten bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung oder sekundärem Hyperaldosteronismus. Die mit der Fosfomycin-Anwendung verbundene Natriumzufuhr kann über eine Erhöhung der Kaliumausscheidung auch Kaliumverluste verursachen. Ggf. ist daher die Substitution von Kalium erforderlich, um eine Hypokaliämie zu vermeiden.

Rifampicin

Gastrointestinale Unverträglichkeitsreaktionen werden bei Behandlung mit Rifampicin häufig beobachtet. Sie äußern sich in Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfall. Selten wurden Fälle von Pankreatitis berichtet [57].

Häufig treten Überempfindlichkeitsreaktionen auf [58]. Häufigste Manifestationen sind Fieber, Erythema exsudativum multiforme, Pruritus, Urtikaria. Selten wurden auch schwere Reaktionen wie Atemnot, Lungenödem, sonstige Ödeme und Schock beobachtet. Sehr selten wurde ein Lupus-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikörper beschrieben.

Nebenwirkungen von Rifampicin auf die Leber sind häufig bis sehr häufig und äußern sich vorwiegend als Erhöhung von Transaminasen, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, seltener von Bilirubin im Serum. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte [59].

Sehstörungen, Visusverlust und Optikusneuritis können ebenfalls als unerwünschte Wirkungen vorkommen.

Eine bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit ist durch die Eigenfarbe des Wirkstoffs bedingt und unbedenklich.

In seltenen Fällen kommt es bei Anwendung von Rifampicin zu Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenischer Purpura, Hypoprothrombinämie oder hämolytischer Anämie.

Rifampicin ist ein potenter Induktor von Cytochrom-Enzymen, Phase-II-Enzymen und Transportproteinen. Es verursacht z.B. eine deutliche Induktion der Cytochrome CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C8 und 2C18/19 im Darmepithel und in der Leber und kann damit den Metabolismus anderer Arzneistoffe beschleunigen. Auf die N-Acetyltransferasen wirkt es hemmend. Ebenso werden Transportproteine für organische Anionen (OATP2) gehemmt. Angesichts der komplexen und vielfältigen Beeinflussungen der pharmakokinetisch relevanten Metabolisierungs- und Transportsysteme sollte der klinisch tätige Arzt bei jedem therapeutischen Einsatz von Rifampicin mit einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von weiteren gleichzeitig gegebenen Arzneistoffen rechnen [60].


Antibiotika in der Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Antibiotika während der Schwangerschaft ist oftmals unumgänglich, die Datenlage hinsichtlich Nutzen und Risiken ist jedoch absolut unzureichend. Einzelne Studien sind meist nicht umfangreich genug, um eindeutige Empfehlungen zur bevorzugten Therapie daraus abzuleiten, Aussagen zu möglichen Risiken für das Ungeborene sind angesichts der geringen Zahlen überhaupt nicht möglich [61].

Die Datenlage für den Einsatz weit verbreiteter Antiinfektiva ist auch nach Jahrzehnten des Gebrauchs nicht eindeutig und die Einschätzung beruht oft auf der „Erfahrung“ des jeweiligen Verordners. Angesichts der Prinzipien der „Evidenz-basierten Medizin“, die heute Standard sind, steht die Abwägung von Nutzen und Risiken während der Schwangerschaft auf einem völlig unzureichenden Fundament.

Die möglichen embryo-fetalen Risiken bei einer Anwendung von Antiinfektiva in der Schwangerschaft können leider nur unzureichend durch Einteilung in verschiedene Risikoklassen beschrieben werden. Die Zuordnung in Tabelle 1 [Tab. 1] entspricht den bis vor kurzem üblichen Kategorien der US-amerikanischen FDA und gestattet eine grobe Orientierung. Diese Kategorien werden von der FDA allerdings seit 2015 nicht mehr verwendet [62].

Vom Pharmakovigilanzzentrum für Embryonaltoxikologie am Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Charité in Berlin werden detaillierte Informationen zur Verträglichkeit der wichtigsten Arzneistoffe in den verschiedenen Phasen der Schwangerschaft und in der Stillzeit auf Embryotox (http://www.embryotox.de/) publiziert. Die Seite ist frei zugänglich und auch als App verfügbar.


Anmerkung

Dies ist das vierte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.


Interessenkonflikte

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