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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Haut- und Weichgewebeinfektionen

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

  • corresponding author Cord Sunderkötter - Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale), Deutschland
  • Karsten Becker - Institut für Med. Mikrobiologie, Universitätsklinikum Münster, Deutschland
  • Christian Eckmann - Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Klinikum Peine, Deutschland
  • Wolfgang Graninger - Wien, Österreich
  • Peter Kujath - Chirurgische Klinik, Medizinische Universität Lübeck, Deutschland
  • Helmut Schöfer - Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Frankfurt/Main, Deutschland

GMS Infect Dis 2020;8:Doc11

doi: 10.3205/id000055, urn:nbn:de:0183-id0000555

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000055.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Sunderkötter et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das neunte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung und es enthält die erste deutschsprachige S2k Leitlinie zu bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen.

Sie umfasst Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der darin definierten Entitäten klassisches Erysipel (verursacht durch beta-hämolysierende Streptokokken), begrenzte oberflächliche Phlegmone (S. aureus), schwere Phlegmone, Abszess, komplizierte Weichgewebeinfektion, Fußinfektion bei Diabetes mellitus (sog. „diabetischer Fuß“), nekrotisierende Weichgewebeinfektion und Bissverletzungen.


Einleitung

Bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen (HWGI) gehören weltweit zu den häufigsten Infektionen. Viele nehmen ihren Ausgang von chronischen Wunden (deren Häufigkeit mit zunehmendem Alter der Patienten ansteigt), andere von kleinen oberflächlichen Läsionen (Impetigo oder Fußmykose), wiederum andere von akuten Traumata oder Operationswunden.

HWGI zeigen in der klinischen Ausprägung ein breites Spektrum von oberflächlichen Pyodermien bis zur lebensbedrohlichen Myonekrose mit hoher Letalität [1]. Um die Vielfalt der Erkrankung zu gliedern, schlug 1990 der britische Mikrobiologe Kingston eine Einteilung in drei Schweregrade vor, deren maßgebliches Kriterium die Notwendigkeit oder Dringlichkeit der chirurgischen Intervention ist [2].

Eine weitere klinische, bis vor wenigen Jahren zulassungsrelevante Definition war die der „komplizierten“ Haut-/Weichgewebeinfektionen (engl: complicated skin and soft tissue infections, cSSTIs). Sie war gleichsam Einschlusskriterium für die klinischen Antibiotikastudien und lag nach der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) vor, wenn die Notwendigkeit einer größeren chirurgischen Intervention wegen Ausbreitung bis zur Faszie (schwere Phlegmone) bestand oder mehr als 3% der Körperoberfläche befallen waren oder eine schwere Grundkrankheit oder andere Umstände vorlagen, welche ein Ansprechen der Therapie erschwerten (siehe Tabelle 1 [Tab. 1]) [3].

Seit 2013 werden v.a. für Studien folgende Einschluss- und Verlaufskriterien von der FDA unter dem Begriff „akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen“ („acute bacterial skin and skin structure infections“) (ABSSSI) empfohlen [4], [5]. Darunter sollen „Cellulitis“ und Erysipel, Wundinfektionen und größere kutane Abszesse eingeschlossen werden, die eine Mindestausbreitung von Erythem, Schwellung und Induration bzw. Infiltration von 75 cm2 haben.

Ferner ist bei HWGI zu berücksichtigen, dass es sich um eine lokale oder um eine sich diffus ausbreitende Infektion mit Allgemeinreaktion handeln kann [6]. Auch die Tiefe der Infektionen mit Ausbreitung auf das Subkutangewebe, die Faszie oder die Muskulatur muss berücksichtigt werden.

Problematisch für evidenzbasierte Empfehlungen sind die nicht deckungsgleiche Verwendung von Entitätsbegriffen in der deutschsprachigen und angelsächsischen Literatur und das Fehlen allgemein anerkannter Definitionen (siehe unten: „Cellulitis“-Begriff und neu eingeführte Definition einer „begrenzten Phlegmone“). Deshalb erörtern wir hier die von uns benutzten Definitionen, d.h. infizierte Wunde (ohne Weichgewebeinfektion) versus Erysipel versus begrenzte Phlegmone versus schwere Phlegmone versus nekrotisierende Weichgewebeinfektionen [7], [8], [9], [10], [11].

Für schwere und komplizierte, initial kalkuliert therapierte HWGI gilt, dass bei ausbleibendem Therapieerfolg in jedem Fall eine gezielte Therapie nach Erregernachweis und Empfindlichkeitsprüfung erfolgen soll. Voraussetzung hierfür ist die Gewinnung von Abstrichen, Aspiraten oder, wenn gewinnbar, korrekt entnommener Gewebeproben vor Ansetzen der Antibiotika-Therapie [7], [8].

Zu den Infektionen mit überwiegend konservativer Behandlung, d.h. primär kutanen, oberflächlichen bakteriellen Infektionen gehören z.B. Impetigo contagiosa, Erysipel, begrenzte Phlegmone und Erysipeloid, mitunter auch Furunkel.

Indikationen für eine systemische Antibiotikagabe sind die diffuse Ausbreitung einer Infektion im Weichgewebe und/oder eine infektionsbedingte Allgemeinreaktion des Körpers, wie Frösteln, Fieber, Abgeschlagenheit, neutrophile Leukozytose und CRP-Erhöhung. Bei Fieber sollten drei Blutkultursets (jeweils aerob und anaerob) abgenommen werden.

In den Leitlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) von 2014 wurde die Anwesenheit von ≥1 oder ≥2 Zeichen des bis dahin so gedeuteten oder bezeichneten „systemischen inflammatorischen Response Syndroms“ (SIRS) als Kriterium für mäßig starke („moderate“) oder schwere („severe“) HWGI („cellulitis“) genommen, und damit einhergehend die Entscheidung abgeleitet, ob eine und wenn, welche parenterale Therapie anzuwenden sei [12], [13]. Die entsprechenden Zeichen, d.h. Fieber >38°C, Hypothermie (<36°C), Leukozytose >12.000/µl oder Leukopenie <400/µl), Tachykardie (>90/min) oder Tachypnoe (>24 Atemzüge/min), stellen Anzeichen einer beginnenden Sepsis dar. Nach der neuen Konsensus-Definition von 2016 wird allerdings ein SIRS-Stadium nicht mehr definiert [14]. Stattdessen wird als wegweisendes Kriterium für eine Sepsis die Organdysfunktion zugrunde gelegt, und der sogenannte „quickSOFA“ Score etabliert zur schnellen Ermittlung einer möglichen Sepsis bzw. eines erhöhten Risikos für einen ungünstigen Verlauf bei Patienten mit Verdacht auf Infektion. Er ergibt sich, wenn ≥2 der folgenden 3 Kriterien vorliegen (http://www.qsofa.org/) [14] (siehe Kapitel 11 [15]):

  • niedriger systolischer Blutdruck (≤100 mmHg),
  • erhöhte Atemfrequenz (≥22 Atemzüge pro min) oder
  • veränderter mentaler Status (Glasgow-Koma-Skala <15).

Indikationen für eine parenterale (ggf. sequentielle) Antibiotika-Therapie sind allgemein:

  • schwere Infektion mit ausgeprägten systemischen Zeichen oder mit Zeichen einer beginnenden Sepsis (weitere Kriterien für schwere Infektionen werden bei den jeweiligen Infektionen näher erläutert),
  • kritische Lokalisation mit dem Risiko gravierender Folgen (z.B. Hand- oder Gesichtsbereich),
  • Vorliegen entsprechender Komorbiditäten (z.B. Durchblutungsstörungen, gastrointestinale Resorptionsstörungen),
  • relevante Immunsuppression.

Bei vielen Antibiotika müssen die Dosisempfehlungen erhöht werden, um – insbesondere bei schwerkranken Patienten – eine ausreichende Wirksamkeit zu erzielen. Kritisch kranke Patienten sind in den Zulassungsstudien oft nicht eingeschlossen. Bei ihnen kommt es aber aufgrund veränderter Volumenverteilung und Clearance zu systemischen Reaktionen mit Änderungen in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik. Besonders Beta-Lactame sollten und können daher bei kritisch kranken Patienten v.a. initial in sehr hohen Dosen eingesetzt werden (u.a. Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Meropenem) [16], [17].

Wir haben daher in Tabelle 2 [Tab. 2] sowie im Text an manchen Stellen außer den zugelassenen Dosen auch Empfehlungen für höhere Dosen angegeben. Die höheren Dosen sollen erwogen werden bei Zeichen einer Sepsis [14] oder bei Anzeichen entsprechend der ehemaligen SIRS-Definition (Fieber [Körpertemperatur >38°C] oder Hypothermie [Körpertemperatur <36°C], Leukozytose [Leukozyten >12.000/µl] oder Leukopenie [Leukozyten <400/µl], Tachykardie [Herzfrequenz >90/min] oder Tachypnoe [>24 Atemzüge/min]) oder bei ungenügendem Ansprechen empirisch sonst wirksamer Antibiotika.

Wir verweisen zu den Dosen bei kritisch kranken Patienten außerdem auf die Empfehlungen in Kapitel 11 [15].


Therapie ausgewählter bakterieller Haut- und Weichgewebeinfektionen

Nachfolgend sind die Empfehlungen für die parenterale Antibiotika-Therapie ausgewählter HWGI aufgeführt. Indikationen für die orale Applikation (z.B. Erysipel-Prophylaxe) werden genannt oder es wird auf die PEG-Empfehlungen zur oralen Therapie hingewiesen [9].

Empfehlungen zur kalkulierten Therapie bei Verdacht auf MRSA finden sich zusammengefasst in einem gesonderten Abschnitt.

Impetigo und Ekthym

Zur Behandlung der Impetigo und des Ekthyms, der tiefen und ulzerierenden Form der Impetigo, ist keine parenterale Antibiotikagabe erforderlich.

Furunkel und Karbunkel

Der häufigste Erreger ist Staphylococcus aureus. Vielfach in den USA, aber auch in Deutschland können diese durch PVL-positive MSSA bzw. MRSA (in der Regel sog. „Community-aquired MRSA“ [CA-MRSA]) verursacht werden. Furunkel und Karbunkel sollten inzidiert werden, wenn sie genügend abszediert („gereift“) sind [18]. Die Reifung kann durch ichthyolhaltige Zugsalben oder warme feuchte Umschläge gefördert werden (Expertenmeinung). Wenn das umgebende Weichgewebe deutlich gerötet und induriert ist oder systemische Symptome bestehen (siehe oben) oder es sich um größere, noch nicht deutlich abszedierte („gereifte“) Furunkel im Gesicht oder anderen gefährdeten Regionen handelt, sind in der Regel zusätzlich Antibiotika angezeigt (für eine Übersicht [11]).

Eine Indikation für eine rasche parenterale Gabe von Antibiotika stellt die Lokalisation in der Zentrofazialregion dar, um die Gefahr einer Orbitaphlegmone, Sinus cavernosus-Thrombose oder Meningitis zu mindern.

Mittel der ersten Wahl: Cefazolin 3x 1 g/d i.v. oder Flucloxacillin 3x 1 g/d i.v. (höhere Plasmaeiweißbindung) (Expertenmeinung).

Mittel der zweiten Wahl: Cefuroxim i.v. (3x 1,5 g) oder Clindamycin i.v. (bei reinem Abszess 3x 0,6 g [gemäß Fachinformation], bei phlegmonöser Ausbreitung 4x 0,6 g oder 3x 0,9 g [gemäß Fachinformation] bis 3x 1,2 g [Expertenmeinung]) [18], [19].

Bei Penicillin-Allergie: Clindamycin (Dosis siehe oben).

Die Therapiedauer sollte möglichst 5–7 Tage betragen [18], [20].

Wenn Furunkel sich bei ansonsten gesunden Patienten außerordentlich rasch entwickeln, sich schnell ausdehnen, schnell Nekrosen ausbilden oder rezidivieren, sollte ein PVL-bildender Staphylococcus aureus als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden (weiteres Vorgehen unten im Abschnitt zu MRSA).

Furunkulose

Die Behandlung erfolgt wie beim Furunkel, ergänzt um eine Sanierung der Erregerreservoire (z.B. PVL-positive Staphylococcus aureus) und um die Behandlung von Grundkrankheiten (Diabeteseinstellung) [19].

Abszesse

Kutane Abszesse sind abgekapselte, infolge Gewebezerstörung durch Granulozyten und bakterielle Enzyme entstandene, mit Eiter gefüllte Hohlräume in der Dermis und Subkutis, die klinisch prall fluktuierende, düsterrote, schmerzhafte, überwärmte Schwellungen unter meist intakter Epidermis darstellen. Sie sind je nach Entstehung entweder durch eine oder mehrere Bakterienspezies bedingt. Die Erreger (v.a. Staphylococcus aureus, aber auch hämolysierende Streptokokken, Enterobacteriaceae u.v.a.) entstammen meist der residenten oder transienten Hautflora (Mikrobiota), bei penetrierenden Verletzungen auch dem eingedrungenen Gegenstand. Abszesse können ein hohes Komplikationsrisiko aufweisen und zählen zu den Kompartimenten mit grundsätzlich schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika.

Therapie der ersten Wahl: Inzision und Drainage, chirurgische Versorgung.

Kommentar zur Evidenz: Bei Abszessen ist laut Studien und systematischer Übersichten die Inzision und Drainage die wichtigste und primär wirksamste Therapie, auch um einer Streuung vorzubeugen. Je nach Abszessgröße kann die Inzision und Drainage auch bei Infektion mit CA-MRSA genügen [18], [21], [22]. Anmerkung: Kurz vor Drucklegung erschien eine Studie aus den USA, die bei Staphylococcus-aureus-bedingten Abszessen mit einer Größe von ≤5 cm2 (MSSA und MRSA) eine signifikant bessere Heilungsrate feststellte, wenn nach Drainage für 7–10 Tage Clindamycin oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol statt Placebo gegeben wurde (83,1% bzw. 81,7% im Vergleich zu 68,9%). Nach Clindamycin traten binnen eines Monats weniger Rezidive auf (6,8%) als nach Trimethoprim/Sulfamethoxazol (13,5%) oder Placebo (12,4%), dafür aber auch mehr unerwünschte Ereignisse (21,9% gegen 11,1% oder 12,5%). Es wurden in der Studie aber keine Angaben gemacht, wie hoch der Anteil der PVL-Bildner war, obgleich in den USA PVL-positive MRSA (USA300) endemisch sind. Außerdem war die Behandlungsdauer ungewöhnlich lang [23]. Die Ergebnisse sind nicht direkt auf die Situation in Mitteleuropa übertragbar, sodass sie zu keiner Änderung unserer Empfehlungen geführt haben.

Nach der Inzision kann je nach Größe des Abszesses erwogen werden, die Abszesshöhle mit silberhaltiger Hydrofaser auszufüllen, welche sich gegenüber Iodophorm-Gaze bezüglich Heilungsdauer und Schmerzen als überlegen gezeigt hat [24]. Aber hieraus kann keine allgemeine Regel gefolgert werden, da es keine kontrollierte Studie gibt, die den Vorteil von Füllungen überhaupt belegt, und da andere Füllungsmaterialien schmerzhafter als eine einfache sterile Abdeckung waren [25]. Am wichtigsten ist es, einen kontinuierlichen Abfluss zu gewährleisten.

Indikationen für die zusätzliche Gabe von Antibiotika ergeben sich bei:

  • Lokalisation im Gesicht, an den Händen oder im Genitoanalbereich,
  • gekammerten Abszessen oder anderen Erschwernissen einer ausreichenden Drainage (eine genügende Drainage sollte aber, wann immer möglich, Vorrang haben und nicht durch die Antibiotika-Gabe ersetzt werden),
  • rezidivierenden Abszessen [19],
  • diffuser Ausbreitung in die Weichgewebe (Phlegmone), v.a. wenn a) das umgebende Weichgewebe deutlich gerötet und induriert ist, oder systemische Symptome bestehen (siehe oben), und b) der Prozess nicht bereits deutlich abszediert („gereift“) ist;
  • Immunsuppression,
  • Risikofaktoren im Sinne einer komplizierten HWGI,
  • systemischen Symptomen (siehe oben).

Da Abszesse für Antibiotika schwer erreichbar sind, sollten v.a. gut membrangängige Antibiotika verwandt werden (Clindamycin; gute Gewebepenetration haben auch einige Fluorchinolone [besonders Moxifloxacin]). Nach Erregernachweis und Empfindlichkeitsprüfung kann die Therapie optimiert werden. Bei Normalisierung von Temperatur, Allgemeinsymptomen, CRP und Leukozytose <8.000/µl kann die Antibiotika-Behandlung beendet werden. Fünf Therapietage können ausreichen [20]. Wenn frühe, noch nicht gereifte Abszesse nicht von einer begrenzten Phlegmone unterschieden werden können, sollte zunächst eine Therapie wie bei begrenzten Phlegmonen begonnen werden.

Bei Indikationen für eine Antibiotika-Therapie, aber ohne Notwendigkeit einer parenteralen Gabe, kann nach gelungener Drainage eine orale Therapie über 5–7 Tage ausreichend sein: Cefadroxil (2x 1 g p.o., maximal 4 g/d) oder Cefalexin (3x 1 g p.o.) (Studie bei Kindern: [18]), bei tiefen Abszessen Clindamycin (3x 0,6 g/d) (gute Gewebepenetration und Aktivität gegen Anaerobier [18], [19].

  • Bei Indikation für eine parenterale Gabe und Verdacht auf ausschließlich grampositive aerobe Erreger: Cefazolin 4x 0,5 g [26] oder 2x 1 g (bei gramnegativen Erregern bis 2x 2 g [Fachinformation]) oder Flucloxacillin (3x 1 g oder 4x 1 g [Fachinformation]). Zur Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen werden für Cefazolin (abgeleitet von gemessenen Gewebespiegeln [26]) höhere Dosen von 3x 1–2 g/d (die Fachinformation gibt eine maximale Tagesdosis von 6 g, bei lebensbedrohlichen Infektionen von maximal 12 g an) und für Flucloxacillin von 12 g pro Tag (Maximaldosis laut Fachinformation) empfohlen (Expertenmeinung).
  • Bei tiefen Abszessen: Clindamycin (3x 0,6 g/d (Fachinformation) oder 4x 0,3 g/d für mindestens 5 Tage (klinische Studie zu oraler Gabe bei infizierten Gingivitiden und odontogenen, drainierten Abszessen [20]). Bei schweren Hautinfektionen werden höhere Dosen empfohlen (z.B. Clindamycin 3x 0,9 g/d, 4x 0,6 g/d oder 3x 1,2 g/d (Expertenmeinung); die Höchstdosis gemäß Fachinformation beträgt 4,8 g/d.
    Moxifloxacin war in dieser Studie dem Clindamycin zwar bezüglich Wirkeintritts leicht überlegen, wird aber von uns wegen anderer Eigenschaften nicht in gleichem Maß empfohlen.
  • Bei oberflächlichen Abszessen durch möglicherweise auch gramnegative Bakterien: aufgrund entsprechend hoher bakterieller Kontamination an der Eintrittspforte: Cefuroxim (3x 750–1.500 mg/d), zweite Wahl Cefazolin in einer Dosis von mindestens 2x 2 g/d).
  • Wenn der Abszess ausgeprägt bzw. phlegmonös und eine Infektion mit Anaerobiern oder gramnegativen Erregern wahrscheinlich ist, d.h. bei penetrierenden Traumata mit kontaminierten Gegenständen, bakterienreiche Areale, Wundinfektionen nach Operationen im Bereich der Axilla, des Darmes, der Perinealgegend oder des weiblichen Genitaltraktes:
    • Erste Wahl: Ampicillin/Sulbactam [27] oder Amoxicillin/Clavulansäure (3–4x 1,2 g) (Studie zu komplizierten HWGI z.B. [28]).
    • Zweite Wahl: Piperacillin/Tazobactam (wegen des sehr breiten Spektrums), gefolgt von einer oralen Amoxicillin/Clavulansäure-Gabe [29].
    • Bei Penicillin-Allergie: Ciprofloxacin plus Metronidazol (keine Studie, Expertenmeinung); mit geringerem Empfehlungsgrad: Moxifloxacin.
  • Bei rezidivierenden Abszessen zusätzlich: a) Diagnostik zum Ausschluss von Pilonidalsinus, Acne inversa, Fremdkörpern und Infektion mit PVL-positivem Staphylococcus aureus (CA-MRSA oder MSSA); Ausschluss von Störungen der Neutrophilen (nur wenn die Rezidive in der Kindheit begonnen haben); b) ggf. (bei Staphylococcus aureus) eine 5-tägige lokale Dekolonisierung mit nasalem Mupirocin und täglicher Ganzkörperwaschung (z.B. mit Chlorhexidin, Octenisan) sowie täglichem Austausch persönlich genutzter Gegenstände (Handtücher u. ä.); die Evidenzlage hierfür ist allerdings schwach [12].
  • Bei Verdacht auf CA-MRSA (siehe auch gesonderten Abschnitt zu MRSA):
    • Erste Wahl: (aufgrund vorliegender Studien in den USA mit v.a. CA-MRSA): orale Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 160/800 mg/Tag; gegen CA-MRSA, aber auch gegen Hospital-assoziierte MRSA [HA-MRSA] und Streptokokken wirksam) [30], [31], [32], [33] oder Clindamycin (auch parenteral [34]; auch gegen Streptokokken wirksam).
    • Zweite Wahl: orales Doxycyclin [12], [35]. Weiteres Vorgehen entsprechend Antibiogramm sowie nach den Empfehlungen für eine MRSA-Dekolonisierung [36].

Kommentar zur Evidenz: Für die hier genannten Indikationen und für die Auswahl einer systemischen Antibiotika-Therapie gibt es nur wenige Studien, die dann aber meist auch Phlegmone einbeziehen [30], [31], [34].

In der PEG-Resistenzstudie 2013 erwiesen sich sämtliche HA-MRSA (n=75) und Streptococcus-pyogenes-Isolate (n=246) als Cotrimoxazol-sensibel [32], [33].

Weitere kontrollierte randomisierte Studien zu unkomplizierten eitrigen Hautinfektionen gibt es für orale Antibiotika:

  • Clindamycin und Cephalexin für 7 Tage zur Behandlung von „uncomplicated skin and soft tissue infections (SSTIs)“ bei ambulant behandelten Kindern in den USA, die mehrheitlich durch CA-MRSA verursacht wurden: nach 7 Tagen 97% Heilung bei Cephalexin und 94% bei Clindamycin (Unterschied nicht signifikant) [18].
  • Placebo-kontrollierte oder direkte Vergleichsstudien zu unkomplizierten HWGI („abscesses >5 cm“ oder sog. „Cellulitis“ im Sinne einer nicht eiternden Infektion) gab es zuletzt mit oralen Antibiotika in den USA. Sie betrafen mithin eine Population mit hoher Prävalenz von PVL-positiven MRSA (ST-8 bzw. USA300). Eine Studie zeigte, dass orales Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 320/1.600 mg pro Tag für 7 Tage) bei drainierten Abszessen die Heilungsrate gegenüber der Placebo-Applikation erhöhte (92,9% vs. 85,7%) und die Anzahl wiederholter Drainagen oder weiterer Abszesse dezimierte [31]; letzteres belegte auch eine ältere Studie, die aber keine bessere Heilung des drainierten Abszesses nachweisen konnte [30]. Eine weitere Vergleichsstudie zu unkomplizierten Hautinfektionen (im Sinne von Abszessen >5 cm oder sog. „Cellulitis“) ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 160/800 mg pro Tag p.o.) und Clindamycin (3x 300 mg pro Tag p.o.) [34]. In einer US-amerikanischen Studie konnte kein signifikanter Wirkunterschied zwischen den beiden o.a. Tagesdosen von Trimethoprim/Sulfamethoxazol festgestellt werden [35].

In den Leitlinien der IDSA wird zur kalkulierten Therapie bei Abszessen eine Antibiotika-Therapie empfohlen, die sowohl gegen PVL-positive MRSA als auch gegen Streptokokken wirksam ist: Clindamycin oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol plus ein Cephalosporin [12]. In Deutschland, Österreich und der Schweiz sind Streptokokken nach unserer Erfahrung selten die entscheidende Ursache für Abszesse. Im deutschsprachigen Raum, in dem überregional keine hohe Prävalenz an CA-MRSA, sondern allenfalls an PVL-positiven MSSA vorliegt [37], gilt daher für unkomplizierte begrenzte Infektionen, dass Isoxazolylpenicilline (in Deutschland Flucloxacillin) bei Nachweis von Staphylococcus aureus sehr gut wirksam sind und einen relativ geringen Selektionsdruck ausüben (Expertenmeinung). Flucloxacillin hat gegenüber Cephalosporinen eine höhere Plasmaeiweißbindung, ein genetisch determiniertes Risiko für eine Hepatopathie (und eine ungünstige Wechselwirkung, z.B. mit Methotrexat). Sie sollten daher nicht länger als 14 Tage gegeben werden.

Weitere Kommentare zur Evidenz finden sich im Abschnitt „Begrenzte Phlegmone“.

Erysipeloid („Schweinerotlauf“)

Der Erreger ist Erysipelothrix rhusiopathiae. Therapie der Wahl für die lokale Infektion und die seltene systemische Ausbreitung (mit Fieber, Endokarditis oder Arthritis) ist die orale Gabe von Penicillin. Bei Patienten mit Penicillin-Allergie kommen Clindamycin oder Fluorchinolone infrage. Beachtenswert ist die Resistenz von Erysipelothrix gegenüber Glykopeptiden und Sulfonamiden.

Erysipel („Wundrose“, in Österreich auch „Rotlauf“)

Das klassische Erysipel stellt eine akut bakterielle, nicht-eitrige Infektion der Dermis dar, welche die Lymphspalten und Lymphgefäße mit einbezieht, mit deutlicher Entzündungsreaktion einhergeht, und meist von kleinen Eintrittspforten ausgeht; als Erreger gelten beta-hämolysierende Streptokokken, meist der Gruppe A (Streptococcus pyogenes) und seltener der Gruppen B, C und G [38], [39], deren kultureller Nachweis im Gewebe oder an Eintrittspforten allerdings oft nicht gelingt [zusammengefasst in [39]], [Sunderkötter, Becker, et al., Manuskript in Vorbereitung]. Diese Definition ist klinisch relevant, weil beta-hämolysierende Streptokokken Penicillin-empfindlich sind und somit Penicillin die Therapie der Wahl darstellt.

Eintrittspforten sind meist kleine Läsionen (z.B. eine Mykose im Zehenzwischenraum, Impetigo contagiosa, Wunden). Die charakteristischen Symptome und Parameter, welche es u.a. von begrenzten Phlegmonen unterscheiden, sind:

1.
ein akutes, überwärmtes, unterschiedlich schmerzhaftes, hellrotes Erythem mit glänzender Oberfläche, scharf begrenzten Rändern und zungenförmigen Ausläufern, meist einige Zentimeter entfernt von der Eintrittspforte beginnend,
2.
bereits initial systemische Entzündungsreaktion aus Fieber oder zumindest Frösteln, selten Schüttelfrost, sowie
3.
erhöhte BSG, erhöhtes CRP und mitunter eine Leukozytose oder Neutrophilie (hier fehlt es an ausreichenden Studien).

Je nach Toxin-Ausstattung der Bakterien und Entzündungsreaktion des Patienten können Blasen und Einblutungen auftreten. Auch der Übergang in eine Bakteriämie und Sepsis ist möglich. Prädilektionsstellen sind die Unterschenkel oder das Gesicht. Prinzipiell kann jedoch jedes Hautareal betroffen sein. Es finden sich Schwellungen der drainierenden Lymphknoten und gelegentlich eine sichtbare Lymphangitis.

Nur wenn die Haut z.B. durch chronische Stasis oder andere Dermatosen deutlich verändert ist oder bei Infektionen im Gesicht, wird die Diagnose schwieriger, da dann die therapeutisch relevante Unterscheidung zu begrenzten Phlegmonen (siehe unten) nicht immer möglich ist.

  • Bei unkompliziertem Erysipel ansonsten gesunder Erwachsener ist eine orale Therapie mit Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), 3x 1,2–1,5 Mio. IE/d für 7–14 Tage, ausreichend.
  • Bei kompliziertem Erysipel i.S. eines hämorrhagischen, nekrotisierenden oder blasigen Erysipels und/oder einer Lokalisation im Gesicht sowie bei sonstigen Indikationen für eine systemische Antibiotikagabe (z.B. venöse oder arterielle Durchblutungsstörungen, gastrointestinale Resorptionsstörungen) ist eine parenterale Antibiotika-Therapie des Erysipels indiziert. Relative Indikationen für eine parenterale Therapie sind deutliche Systemzeichen wie Fieber, Leukozytose oder Neutrophilie und CRP-Anstieg. Hier kann aber bei Immunkompetenz auch eine orale Therapie ausreichen oder rasch auf eine orale Therapie umgesetzt werden (Sequenztherapie).
    Mittel der Wahl: Penicillin G i.v. 3x 10 Mio. IU/Tag für 7–10 Tage oder für etwa 5–7 Tage mit nachfolgender oraler Gabe von Penicillin V (3x 1,2–1,5 Mio. IE/Tag). (Ergänzende Anmerkungen zu den Dosierungen von Penicillin G und Penicillin V bei der Behandlung des komplizierten Erysipels – Das EUCAST hat zuletzt als Grundlage für die Bewertung “Penicillin-sensibel” folgende Dosierungen zugrunde gelegt: Phenoxymethylpenicillin: 3–4x 0,5–2 g oral, und Benzylpenicillin: als hohe Dosis 4–6x 1,2g (entsprechend 4–6x 2 Mio. IU). Gemäß der Erfahrung der Autoren hat sich bei Erysipel die Dosierung 3x 10 Mio. IE/Tag seit Jahrzehnten bewährt und in der Klinik sich die dreimalige Gabe einer hohen Dosis als praktischer und zuverlässiger gezeigt als eine viermalige (und damit auch nächtliche) Gabe. In den Studien, die in einen Cochrane Review [40] eingeschlossenen wurden, werden Dosen angegeben von 3x 3g (3x 5 Mio. IU), 8x 2.5 Mio. IU bis Fieberfreiheit, 6x 18 [sic] Mio. IU bis Fieberfreiheit, und in der Leitlinie der IDSA 4–6x 2–4 Mio. IU [12]. Die Behandlungsdauer beträgt je nach Schwere mindestens 7–10 Tage; eingeschlossen sind dabei 1–2 Tage Therapie über den Rückgang der klinischen Symptome hinaus, um das Risiko für eine Persistenz von Streptokokken im Gewebe möglichst gering zu halten [9], [38], [40].
    Immer sollte auch eine Behandlung möglicher Eintrittspforten erfolgen (z.B. einer Interdigitalmykose).
  • Wenn eine begrenzte Phlegmone (siehe unten) nicht ausreichend sicher ausgeschlossen werden kann, z.B. auf vorgeschädigter Haut, empfehlen wir zunächst zwar eine primäre Applikation von Penicillin G i.v. (3x 10 Mio. IU/d); bei fehlendem Ansprechen binnen 1–3 Tagen aber einen Wechsel auf Flucloxacillin oder Cefuroxim i.v. (3x 0,75 g bis 3x 1,5 g/d) [26], [40], [41], [42].
    Bei Erysipel-ähnlichen Infektionen im Gesicht können Infektionen durch Staphylococcus aureus oder Haemophilus influenzae auch auf vorher unveränderter Haut einem Erysipel klinisch sehr ähneln. Daher empfehlen wir aus pragmatischen Gründen entweder die Gabe von Cefuroxim oder unter (z.B. stationärer) Beobachtungsmöglichkeit erst die initiale Gabe von Penicillin, welches bei ungenügendem Ansprechen nach 1–3 Tagen auf Cefuroxim umgestellt werden sollte (Cefazolin hätte keine Wirkung auf Haemophilus) (angepasst an Empfehlungen und Metaanalyse [12], [43]). Begründung: Patienten mit Weichgewebeinfektion im Gesicht oder mit Verdacht auf Phlegmone sollten stationär aufgenommen und damit täglich gesehen werden, so dass Penicillin als wirksamstes und nebenwirkungsärmstes Antibiotikum im Falle einer Streptokokken-Infektion primär eingesetzt, aber gegebenenfalls rechtzeitig auf Cefuroxim umgesetzt werden kann.

Bei Penicillin-Allergie:

  • Erste Wahl: Clindamycin (3x 0,3 g/d bis 3x 0,6 g/d für 7–10 Tage)
  • Zweite Wahl: Clarithromycin (2x 0,5 g/d i.v.) oder Roxithromycin 1x 0,3 g/d p.o. (eine intravenöse Darreichungsform ist in Deutschland nicht zugelassen).
  • Dritte Wahl: Moxifloxacin (1x 400 mg)

Kommentar zur Evidenz: Penicillin ist für die Erysipel-Therapie sehr gut geeignet und die Bioverfügbarkeit ist bei oraler Gabe ähnlich gut wie bei parenteraler Gabe (kleine kontrollierte Vergleichsstudie) [38]. Aminopenicilline sind gegen Streptokokken schwächer wirksam als Penicillin und Cephalosporine der Gruppen 1 und 2, und daher, was die gezielte Therapie sowie unerwünschte Wirkungen betrifft, weniger gut geeignet.

Bei Penicillin-Allergie wird Clindamycin oder ein Makrolid empfohlen, die laut Studien und Metaanalysen, in denen nicht streng zwischen Erysipel und begrenzter Phlegmone unterschieden wurde, wirksam waren [34], [43].

Die neueren Makrolide haben ein großes Interaktionspotenzial, z.B. mit Antiarrhythmika. Moxifloxacin zeigt ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis (siehe unter begrenzte Phlegmone), v.a. bei älteren Patienten mit klassischem Erysipel. Die zugelassene Moxifloxacin-Dosierung (400 mg/d) mag bei übergewichtigen oder großen Patienten nicht immer ausreichend sein. Als Off-Label-Therapie kann in dieser Situation an den beiden ersten Tagen eine Dosis von 2x 400 mg/d erwogen werden. Zur parenteralen Gabe von Clarithromycin gibt es keine zweckdienlichen Studien und zu oralen Gaben nur Untersuchungen bei Kindern mit Haut- und Weichgewebeinfektionen [44], [45]; besser ist die Datenlage zu Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin in der Behandlung von Hautinfektionen mit (nicht-tuberkulösen) Mykobakterien [46].

Flucloxacillin weist niedrige MHK90-Werte für Streptococcus pyogenes (0,064 mg/l) und Streptokokken der Gruppen C und G (0,25 mg/l) auf (EUCAST Antimicrobial wild type distributions of microorganisms; http://mic.eucast.org/Eucast2/) und ist bei entsprechender Empfindlichkeit bei „Cellulitis“ wirksam [47], zeigte aber im Vergleich zu Penicillin G eine höhere Rate an unerwünschten Nebenwirkungen. Der Einsatz von Flucloxacillin sollte sich auf die Therapie von Infektionen durch Penicillinase-bildende, Methicillin-sensible Staphylokokken beschränken. Somit wird Flucloxacillin von uns nicht als Therapie der ersten Wahl eines Erysipels empfohlen.

Bezüglich der Therapiedauer wurden in den jeweiligen Studien unterschiedliche Behandlungsschemata verwendet. Häufig betrug sie entweder 7–10 oder 10–14 Tage. In einer Studie zur Behandlung der „Cellulitis“ (unkomplizierte HWGI ohne Trennung zwischen begrenzter Phlegmone und klassischem Erysipel) mit Levofloxacin fand sich kein Unterschied zwischen den Erfolgsraten einer 5- und 10-Tages-Therapie [48], aber wegen des möglichen Rezidiv-Risikos empfehlen wir eine Therapiedauer von mindestens 7 Tagen (bei Ödemen oder pAVK mindestens 10 Tage). Bei Clindamycin empfiehlt sich, die Therapiedauer auch deshalb auf 10 Tage zu begrenzen, um das Risiko für eine Kolitis durch Clostridium difficile zu minimieren.

Chronisch rezidivierendes Erysipel

Nicht ausreichend behandelte Erysipele oder eine ausbleibende Behandlung der Eintrittspforte führen zu Rezidiven. Wiederholte Erysipele (Rezidiv-Erysipele) wiederum bedingen eine zunehmende irreversible Schädigung der Lymphgefäße und resultieren in serumreichen Ödemen, welche die Voraussetzung für erneute Rezidive schaffen. Herkömmlich wird eine Rezidiv-Prophylaxe nach 3–4 Rezidiven pro Jahr empfohlen [12], nach neueren Studien bewährt sie sich schon nach dem ersten Rezidiv [49]. Eine häufige Ursache für wiederkehrende Erysipel-ähnliche Erytheme bei (Lymph)Ödemen sind rezidivierende akute Stauungsdermatitiden (Hypodermitis) oder neutrophile Dermatitiden auf Lymphödem, die auch mit leicht erhöhtem CRP einhergehen können und ausgeschlossen werden sollten, um unnötige Antibiotika-Gaben zu vermeiden.

Therapie der Wahl: Zunächst eine parenterale Therapie des akuten Rezidivs des Erysipels (siehe oben), d.h. Penicillin G. 3x 10 Mio. IU/Tag i.v. für 7–14 Tage; danach prophylaktische Langzeittherapie mit Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) 2x 250 mg/d bzw. 2x 0,425 Mio. IU/d für 12 Monate [49], [50]. In Deutschland ist diese Dosierung allerdings nur schwer einzustellen, da die meisten verfügbaren Tabletten 1,2 oder 1,5 Mio IU enthalten, entsprechend 708,0 oder 885,0mg Phenoxymethylpenicillin und ein Saft zwar verfügbar, aber nicht so lange praktikabel ist. Wenn die Tablette eine Bruchkerbe (Teilhilfe) trägt und nach Rücksprache mit dem Apotheker teilbar ist, könnten täglich zwar z.B. 2 halbe Tabletten a 1.2 Mio IU eingenommen werden, allerdings gäbe es zu Wirkung und Verträglichkeit dieser leicht höheren Dosis keine Evidenz.

Die Indikation für eine parenterale prophylaktische Therapie ist eine fehlende Compliance. Sie besteht aus einer Prophylaxe mit Depotpenicillin (Benzathin-Benzylpenicillin 2,4 Mio. E i.m. alle 2–3 Wochen [51] (Metaanalyse [50]). Wenn es nach ca. 6 Monaten zu keinem Rezidiv gekommen ist, kann das Intervall verlängert werden.

Empfehlungen bei Penicillin-Allergie: Clarithromycin 250 mg/d p.o. für 12 Monate. Für die empfohlene Dosis gibt es keine Evidenz; sie ist aus einer Fallserie mit Erythromycin hergeleitet und entspricht der dort für die Prophylaxe verwendeten niedrigen Erythromycin-Dosis; Erythromycin selbst wird wegen seiner ungünstigen Resorptionsrate und unerwünschten Wirkungen nicht mehr als Antibiotikum empfohlen.

Kommentar zur Evidenz: Die entsprechenden Studien [49], [50], [51] sind im Text oben bereits genannt.

Begrenzte Phlegmone (begrenzte Weichgewebeinfektion, z.B. bei chronischen Wunden)

Eine begrenzte Phlegmone ist eine teilweise eitrige Infektion der Dermis und Subkutis, die weder ein (Streptokokken-bedingtes) Erysipel noch eine eitrig-nekrotische, bis an die Faszie reichende Infektion (schwere Phlegmone) darstellt. Sie bedarf in der Regel keiner chirurgischen Versorgung, wohl aber einer antimikrobiellen Behandlung.

Die begrenzte Phlegmone tritt meist um eine größere Wunde auf (ist aber zu unterscheiden von einer Wundinfektion oder Wundbesiedlung) und wird bei immunkompetenten Patienten häufig von Staphylococcus aureus verursacht, selbst wenn die Eintrittspforte multibakteriell besiedelt oder mit anderen Erregern infiziert ist. Trotz Infektion der Weichgewebe muss sie nicht das für die „acute bacterial skin and skin structure infections“ (ASSSBI) festgelegte Mindestausmaß von 75 cm2 haben. Der Begriff „begrenzte Phlegmone“ wurde erstmals in den Heften 6a/6b der Mikrobiologisch-infektiologischen Qualitätsstandards der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie und den Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zum rationalen Einsatz oraler Antibiotika bei Haut- und Weichgewebeinfektionen verwendet [7], [8], [9], [10], [11]. Im Englischen wird bisweilen der Begriff „Cellulitis“ in diesem Sinn gebraucht, aber ähnlich häufig auch als Oberbegriff für das Erysipel und die hier gemeinte begrenzte Weichgewebeinfektion [13].

Die klinischen Kriterien umfassen eine überwärmte, ödematöse, schmerzhafte, dunkle oder livide Rötung bzw. teigige Schwellung um eine Eintrittspforte (Ulkus, Wunde) herum. Die Läsion ist meist von dunklerem oder gar lividem Rotton sowie matter und unschärfer begrenzt als beim klassischen Erysipel. Anfänglich fehlen systemische Infektionszeichen wie Leukozytose mit Neutrophilie, Fieber, Anstieg von BSG oder CRP. Wenn aus der Wundeintrittspforte Staphylococcus aureus isoliert wird, so ist er meist auch der verantwortliche Erreger im Gewebe der infizierten Dermis, unabhängig davon, ob noch andere kolonisierende oder kontaminierende Mikroorganismen, z.B. Vertreter der Hautmikrobiota oder gramnegative Bakterien aus der Intestinalmikrobiota, im Wundabstrich isoliert wurden (Sunderkötter, Becker, et al., unveröffentlichte Ergebnisse).

Wenn schwerere Erkrankungen oder andere Beeinträchtigungen der Immunabwehr vorliegen (periphere arterielle Verschlusskrankheit, nicht gut eingestellter Diabetes mellitus, Immunsuppression inkl. Neutropenie) können auch andere relevante Bakterien aus dem Weichgewebe isoliert werden. Es handelt sich dann aber meist nicht mehr um eine begrenzte, sondern schon um eine schwere Phlegmone oder komplizierte HWGI.

Indikationen für die parenterale (statt orale), allenfalls sequentielle Antibiotikagabe (siehe oben) wären hier

  • die oben genannten Kriterien, wie systemische Zeichen einer Infektion, oder
  • eingeschränkte Durchblutung oder Resorption,
  • oberflächlich ausgedehnte Infektionen,
  • ein Übergang in tiefer reichende, schwere Phlegmone,
  • eine Lokalisation an den Beugesehnen bzw. im Gesicht.

Die in den folgenden Absätzen genannten Optionen mit höheren Dosen sollten dann erwogen werden, wenn Zeichen einer Sepsis bzw. der ehemaligen SIRS-Definition entsprechend vorliegen (d.h. Fieber [Körpertemperatur >38°C] oder Hypothermie [Körpertemperatur <36°C], Leukozytose [Leukozyten >12.000/µl] oder Leukopenie [Leukozyten <400/µl), Tachykardie [Herzfrequenz >90/min] oder Tachypnoe [>24 Atemzüge/min]) oder bei ungenügendem Ansprechen nach empirischer Gabe sonst wirksamer Antibiotika.

  • Mittel der ersten Wahl bei unkomplizierten Infektionen: Cefazolin 4x 0,5 g [27] oder 2x 1 g (bei gramnegativen Erregern bis 2x 2 g [Fachinformation]) oder Flucloxacillin (3x 1 g oder 4x 1 g laut Fachinformation). Zur Behandlung schwerer, lebensbedrohlicher Infektionen werden für Cefazolin nach Messungen von Gewebespiegeln [26] höhere Dosen von 3x 1–2 g/d (die Fachinformation gibt eine maximale Tagesdosis von 6 g, bei lebensbedrohlichen Infektionen von maximal 12 g an) und für Flucloxacillin von 12 g pro Tag (Maximaldosis laut Fachinformation) empfohlen (Expertenmeinung).
  • Mittel der zweiten Wahl bei unkomplizierten Infektionen: Clindamycin. Wenn das Areal um die Eintrittspforte stark kontaminiert oder mit gramnegativen Erregern besiedelt ist: Cefuroxim (3x 1,5 g/Tag i.v.) [18], [19].

Bei Penicillin-Allergie:

  • 1. Wahl: Clindamycin (3x 0,9 g/d)
  • 2. Wahl: orales Clarithromycin 2x 0,5 g/d für 7–10 Tage [18], [19] (Roxithromycin 1x 0,3 g/d nur für orale Gabe in Deutschland zugelassen)

Aus Studien mit abszedierenden Infektionen kann auf die Situation übertragen werden, dass Moxifloxacin ähnlich wirksam ist wie Clindamycin, aber es wird von uns wegen seiner anderen Eigenschaften nicht in gleichem Maß empfohlen.

Kommentar zur Evidenz: Da es für diese Gruppe der begrenzten HWGI („begrenzte Phlegmone“) bisher keine anerkannten Kriterien gibt, existieren kaum Studien mit entsprechenden Einschlusskriterien, ganz im Gegensatz zur Situation bei den sog. komplizierten HWGI nach FDA-Definition, die bei begrenzten Phlegmonen aber meist nicht vorliegen.

Studien aus den letzten Jahren, welche ihre Kriterien teilweise nach den neuen Definitionen für akuten HWGI richteten, betreffen ebenfalls oft HWGI, die eher komplizierte oder schwere Phlegmonen sind, oder diese Studien unterscheiden nicht genau zwischen Abszessen (>5 cm2 Fläche) und „Cellulitis“ im Sinne einer nicht eiternden Infektion oder betreffen die US-amerikanische Populationen mit hoher CA-MRSA-Prävalenz.

In einer Cochrane-Analyse zu „cellulitis and erysipelas“ von 2010 [40] konnten keine abschließenden Empfehlungen gegeben werden, weder für das Erysipel noch für die dort unter „Cellulitis“ zusammengefassten, begrenzten HWGI. Eine weitere Metaanalyse führt im Titel zwar Erysipel und „Cellulitis“ auf, unterscheidet aber im Text nicht weiter zwischen ihnen und bezeichnet sie als Infektionen, die mehrheitlich und klinisch nicht unterscheidbar durch Streptococcus pyogenes oder Staphylococcus aureus (bzw. in entsprechenden Endemiegebieten durch MRSA) verursacht werden. Es wurden 15 Studien herangezogen, in denen verschiedene Beta-Lactam-Antibiotika (Penicillin, Cloxacillin, Flucloxacillin, Dicloxacillin, Cephalexin, Cefprozil, Cefaclor) sowie Makrolide und Lincosamide (Clindamycin) zum Einsatz kamen. Die Autoren gelangten zu der Schlussfolgerung, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanzen vergleichbar und betreffs des gängigen Erregerspektrums ausreichend seien, aber in Regionen mit hoher CA-MRSA Prävalenz Makrolide oder Lincosamide den genannten Beta-Lactam-Antibiotika vorgezogen werden sollten [43]. Laut einer Metaanalyse von 2006 waren Beta-Lactam-Antibiotika (ohne Cephalosporine der Gruppe 3) bei den milden bis mäßigen Infektionen ähnlich gut wirksam wie Fluorchinolone, sollten aber wegen der geringeren Rate unerwünschter Wirkungen bevorzugt eingesetzt werden [52].

In den Leitlinien der IDSA werden zur kalkulierten Therapie der nicht eiternden „Cellulitis“ mit systemischen Zeichen (nach unserer Definition Erysipel und zum Teil begrenzte Phlegmone) Antibiotika empfohlen, die Methicillin-sensible Staphylococcus aureus (MSSA) erfassen: Flucloxacillin 1–2 g alle 4 h i.v., Cefazolin 1–2 g alle 8 h i.v., Clindamycin 600 mg alle 8 h i.v., Dicloxacillin 500 mg alle 6 h p.o, Cephalexin 500 mg alle 4 h p.o, Doxycyclin oder Minocyclin 100 mg alle 12 h p.o., Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg alle 12 h p.o.

Im Falle von „Cellulitis“, die mit penetrierenden Traumata, Drogenabusus und Nachweis von MRSA in einer anderen Infektion oder in der Nase assoziiert ist, werden, wie bei schweren HWGI (i.S.e. schweren Phlegmone), Vancomycin und solche Antibiotika empfohlen, die gegen MRSA und Streptokokken wirksam sind: Vancomycin 30 mg/kg/d i.v. in 2 Dosen (auch Mittel der Wahl bei Penicillin-Allergie), Linezolid 600 mg alle 12 h i.v. (oder 600 mg alle 12 h p.o.), Clindamycin 600 mg alle 8 h i.v. (oder 300–450 mg alle 6 h p.o.), Daptomycin 4 mg/kg alle 24 h i.v., Ceftarolin 600 mg alle 12 h i.v., aber auch Doxycyclin, Minocyclin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol [12], [13].

Unsere Empfehlungen weichen insofern davon ab, als dass wir die Indikationen etwas differenzierter betrachten.

Als Therapiedauer werden allgemein 5 Tage empfohlen, da 10 Tage keinen Vorteil brachten [50], nur bei ausbleibender Besserung mehr Tage [12].

Placebo-kontrollierte oder direkte Vergleichsstudien zu unkomplizierten HWGI („abscesses >5 cm“ oder sog. „Cellulitis“ im Sinne einer nicht eiternden Infektion) gab es zuletzt mit oralen Antibiotika in den USA. Sie betrafen mithin eine Population mit hoher Prävalenz von PVL-positiven MRSA. Sie werden im Abschnitt zu Abszessen beschrieben.

In einer Vergleichsstudie zu unkomplizierten Hautinfektionen (im Sinne von Abszessen >5 cm oder sog. „Cellulitis“) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 160/800 mg pro Tag p.o.) und Clindamycin (3x 300 mg pro Tag p.o.) [34]. Wie bereits erwähnt, konnte in einer US-amerikanischen Studie kein signifikanter Wirkunterschied zwischen einer niedrigen Tagesdosis (2x 160/800 mg pro Tag p.o.) und einer hohen Tagesdosis (2x 320/1.600 mg pro Tag p.o.) von Trimethoprim/Sulfamethoxazol festgestellt werden [35].

Eine randomisierte doppelblinde Studie, allerdings mit relativ geringer Stichprobengröße von 58 stationären Patienten, hat die parenterale Gabe von Ampicillin (4x 1 g) plus Sulbactam (4x 0,5 g ) mit Cefoxitin (4x 1 g) bei Infektion der Haut und Anhangsorgane, sowie mit Cefazolin (4x 0,5 g) bei „Cellulitis“ (hier am ehesten zu übersetzen mit „begrenzte Phlegmone“) verglichen. Bei „Cellulitis“ wurde mit Ampicillin/Sulbactam und Cefazolin ein Therapieerfolg (Heilung oder wesentliche Besserung) in 100% bzw. 91,7% der Fälle innerhalb von 7,7 bzw. 7,2 Tagen und bei den anderen HWGI ein Therapieerfolg mit Ampicillin/Sulbactam und Cefoxitin in 80% bzw. 64,7% bei stationärem Aufenthalt innerhalb von 7,7 bzw. 9,4 Tagen erzielt. Insgesamt ergaben sich aber keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen zwischen den Behandlungsgruppen [27].

Ein Vergleich zwischen oralem Cefalexin und Clindamycin bei Kindern mit unkomplizierten, z.T. eitrigen HWGI und hoher Prävalenz von CA-MRSA ergab ebenfalls keinen signifikanten Unterschied [18].

Da im deutschsprachigen Raum keine hohe Prävalenz an CA-MRSA vorliegt, werden aus o.g. Gründen (Abschnitt Abszesse) auch Isoxazolylpenicilline empfohlen.

Flucloxacillin weist auch niedrige MHK90-Werte für Streptococcus pyogenes auf (siehe Abschnitt „Erysipel“). In einer randomisierten Studie war entsprechend die intravenöse Monotherapie mit Flucloxacillin (4x 1 g i.v.) bei Patienten mit „Cellulitis“ an den Unterschenkeln ebenso wirksam wie die Kombinationstherapie von Flucloxacillin mit Benzylpenicillin (1x 1,2 g i.v.) [47]. In zwei retrospektiven Studien wurde Cefazolin gegen Oxacillin (nicht Flucloxacillin) bei komplizierten Bakteriämien durch MSSA verglichen [53], [54]. Die Wirksamkeit beider Antibiotika wurde als vergleichbar gedeutet, während die Rate unerwünschter Wirkungen in der Oxacillin-Gruppe einmal höher [54] und in der Studie mit höherem Anteil an Weichgewebeinfektionen [53] mit Cefazolin vergleichbar war. Denkbar ist, dass das Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Flucloxacillin noch etwas besser ist als das von Oxacillin.

Cefuroxim besitzt im Vergleich zu Cefazolin ein breiteres, wenn auch begrenztes Wirkspektrum im gramnegativen Bereich (inkl. Haemophilus influenzae) und hat auch Aktivität gegen Staphylococcus aureus, die allerdings geringer ist als die von Cefazolin und Isoxazolylpenicillinen. Oft resistent sind Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella morganii und Proteus vulgaris, die aber bei begrenzten, nicht komplizierten Weichgewebeinfektionen meist nicht relevant sind. Cefuroxim sollte wegen der vergleichsweise geringen Bioverfügbarkeit nicht oral eingesetzt werden. Obwohl es parenteral häufig bei HWGI gegeben wird, gibt es bei Erwachsenen keine gute Studie. Eine randomisierte, prospektive Vergleichsstudie bei Kindern mit HWGI zwischen Cefuroxim (50–100 mg/kg/d aufgeteilt in 3 oder 4 Tagesdosen) und Ampicillin/Sulbactam (150–300 mg/kg/d aufgeteilt in 4 Tagesdosen) über maximal 14 Tage erbrachte keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit [55]. Was die Dosierung von Cefazolin betrifft, scheint laut den Ergebnissen einer Studie, die Gewebespiegel von Cefazolin bestimmt hat, bei Infektionen durch Staphylococcus aureus eine Dosierung von 3x 1 g/d i.v. in den meisten Fällen ausreichend zu sein, während bei Infektionen durch Enterobacteriaceae wahrscheinlich mindestens 3x 2 g benötigt werden [26]. Bei anderen Antibiotika haben wir in Tabelle 1 [Tab. 1], in Analogie zu abszedierenden Infektionen in anderen Geweben, zusätzlich höhere Dosen angegeben als in Publikationen oder Fachinformationen als Standard-Dosierungen genannt werden, z.B. für Clindamycin von 4x 0,3 g [21], [36] oder 3x 0,9 g (Fachinformation) bis 3x 1,2 g oder 3x 1,8 g (Expertenmeinung).

Zur Zeit werden Studien mit Cephalexin plus Trimethoprim/Sulfamethoxazol versus Placebo (NCT00676130) und mit oralem Flucloxacillin plus Phenoxymethylpenicillin versus Flucloxacillin alleine bei „Cellulitis“ (damit sind am ehesten Erysipel und begrenzte Phlegmone und ggf. abszedierende Infektionen gemeint) („Oral flucloxacillin and phenoxymethylpenicillin versus flucloxacillin alone for the emergency department outpatient treatment of cellulitis“, EudraCT Number 2008-006151-42) durchgeführt [56], [57].

Bei Penicillin-Allergie ist Clindamycin das Mittel der Wahl. Falls innerhalb von 2–3 Tagen keine klinische Besserung zu beobachten ist und noch kein Erregernachweis mit Antibiogramm vorliegt, kann ein Fluorchinolon (Moxifloxacin) gegeben werden, insbesondere, wenn gramnegative Bakterien mit in Betracht zu ziehen sind. Bei leichten Infektionen wäre auch eine Initialtherapie mit Clarithromycin (zur mäßigen Datenlage siehe oben [44], [45]) denkbar.

Resistenzen gegenüber Nicht-Beta-Lactam-Antibiotika kommen auch bei Staphylococcus-aureus-Isolaten (vor allem MRSA) aus dem ambulanten Bereich vor. In Deutschland sind, anders als in den USA, aber HA-MRSA (in Gebieten mit intensiver Tierzucht auch sog. „Livestock-assoziierte MRSA [LA-MRSA]) und nicht CA-MRSA vorherrschend. In der PEG-Resistenzstudie 2013 wurden für Isolate von Patienten aus dem ambulanten Versorgungsbereich folgende Resistenzraten ermittelt: Induzierbare und konstitutive Resistenz gegenüber Clindamycin, 7,3% (MSSA, n=343) bzw. 43,3% (MRSA, n=30); Clarithromycin, 13,1% (MSSA) bzw. 56,7% (MRSA) und Moxifloxacin, 7,6% (MSSA) bzw. 76,7% (MRSA) [33].

Schwere Phlegmone (invasive, grenzüberschreitende, meist eitrige Infektion mit Notwendigkeit einer dringlichen chirurgischen Versorgung und/oder mit deutlichen Zeichen einer systemischen Reaktion)

Klinisch manifestiert sich eine „schwere Phlegmone“ zwar – wie die „begrenzte Phlegmone“ – als überwärmte, ödematöse, schmerzhafte, dunkle Rötung bzw. teigige Schwellung, jedoch weist diese zusätzlich deutliche Eiteransammlungen sowie unter Umständen bereits Nekrosen auf und bezieht grenzüberschreitend tiefer gelegene Anteile der Weichgewebe wie Faszien, ggf. auch Muskelschichten, mit ein. Es treten meist eine regionale Lymphadenitis, starke Schmerzen und Fieber auf, mitunter können, v.a. bei nicht ausreichender Therapie, auch die Zeichen der früheren SIRS-Kriterien eintreten (siehe oben).

Probengewinnung: Die Leitlinien der IDSA empfehlen Gewebeproben für den kulturellen Nachweis, außer bei abszedierenden Infektionen, nur bei schweren Infektionen unter antineoplastischer Chemotherapie, Neutropenie, Defizienz der zellvermittelten Immunität und bei Immersions- oder Bissverletzungen zu entnehmen; dann auch jedes Mal in Kombination mit Blutkulturen [12], [13]. Der Grund für die Einschränkung sei die geringe Ausbeute oder Spezifität [13]. Unserer Erfahrung nach sind bei korrekter Durchführung der Probengewinnung v.a. an Antibiotika-naiven Patienten Ausbeute oder Spezifität hoch genug, um die Empfehlung weiter zu fassen. Wenn sich eine HWGI in Richtung schwerer Phlegmone oder komplizierter HWGI entwickelt, ist eine adäquate Probengewinnung sinnvoll [7], [8], [58]. Weitere dringende Indikationen für den kulturellen Erregernachweis sind solche begrenzten Phlegmonen, welche nicht innerhalb von 2–3 Tagen auf ein Staphylococcus-aureus-wirksames Antibiotikum ansprechen. Hierzu gehören Abszesse, Hautinfektionen nach operativen Eingriffen oder anderen iatrogenen Prozeduren, Infektionen bei Immunsuppression mit der Möglichkeit seltenerer Verursacher (z.B. Cryptococcus sp. und andere Pilze) sowie Bisswunden oder Hauteffloreszenzen im Zusammenhang mit systemischen Infektionen (z.B. bei Endokarditis, Sepsis, Rickettsiosen, Rattenbissfieber und Systemmykosen).

Grundsätzlich sind Gewebeproben im nativen Zustand für die Erregerdiagnostik besser geeignet als Abstriche, da sie den Einsatz von sowohl kulturellen Verfahren als auch Nukleinsäurenachweistechniken (z.B. PCR-Verfahren) und auch eine histologische Untersuchung ermöglichen. Dadurch erhöhen sich Sensitivität und Spezifität. Ihre sorgsame Gewinnung ist aufwändig, aber gerechtfertigt. Dazu sollte aus dem infizierten Gewebe mit 1–2 cm Abstand vom Wundrand eine Gewebespindel von ca. 1 cm Länge entnommen werden, die jeweils bis in die Subkutis reicht. Vorher muss durch gründliche Hautdesinfektion an der Entnahmestelle eine Reduktion der Hautmikrobiota gewährleistet werden. Nach der sterilen Entnahme der Gewebeprobe empfiehlt es sich zusätzlich, deren oberen, epidermalen Teil mit einem weiteren, sterilen Skalpell von der unteren Dermis und Subkutis abzutrennen, damit ausschließlich die im Weichgewebe befindlichen Erreger identifiziert werden. Zur Abtrennung empfiehlt es sich, das Biopsat auf eine sterile, feste Unterlage (nicht auf Vlies) zu legen. Danach wird die zu untersuchende Gewebeprobe in ein steriles Transportmedium oder in ein steriles flüssiges Anreicherungsmedium (insbesondere bei Austrocknungsgefahr bei kleinen Probenvolumina und/oder Möglichkeit empfindlicher Erreger) überführt [7], [8]. Ihre Vorteile gegenüber der Entnahme von Abstrichen werden zurzeit in Vergleichsstudien weitergehend untersucht.

Für einen geeigneten Abstrich aus der Eintrittspforte sollten Stieltupfer mit Dacron-Gewebe für Transportmedien benutzt, oberflächliche Sekrete mit sterilem Tupfer entfernt und fibrinöse oder nekrotische Beläge abgehoben werden. Die Probenentnahme erfolgt vom Wundgrund und unter den Wundrändern, möglichst von verschiedenen Lokalisationen [7], [8]. Flächige oder spiralförmig geführte Abstriche erscheinen weniger geeignet, da sie viele klinisch irrelevante, die Oberflächen kontaminierende oder kolonisierende Mikroorganismen erfassen.

Während Procalcitonin als Entscheidungshilfe für die Initiierung und Beendigung von Antibiotika-Therapien bei Pneumonie oder Sepsis hilfreich ist, reicht die Datenlage bei HWGI noch nicht für eine eindeutige Empfehlung aus [13].

Behandlung: Zusätzliche Maßnahmen – Behandlung der Eintrittspforte, der prädisponierenden Faktoren (Ödem) und Komorbiditäten, Hochlagern des betroffenen Areals, [ggf. Thrombose-Prophylaxe].

  • Mittel der ersten Wahl neben der chirurgischen Sanierung bei bislang unbehandelter schwerer Phlegmone (z.B. später Behandlungsbeginn einer zunächst begrenzten Phlegmone) und ohne schwere relevante Komorbiditäten
    • Cefazolin 4x 0,5 g [27] oder 2x 1 g, bei Verdacht auf gramnegative Erreger bis 2x 2 g; für ernste, lebensbedrohliche Infektionen) höhere Dosen (3x 2 g/d [26] (die Fachinformation gibt maximal 6 g, bei lebensbedrohlichen Infektionen bis maximal 12 g an) ODER
    • Flucloxacillin 3x 1 g oder 4x 1 g laut Fachinformation, bei lebensbedrohlichen Infektionen aufgrund Expertenmeinung bis 12 g Tagesdosis (Maximaldosis laut Fachinformation) [10], [27], [53], [59]) ODER
    • Cefuroxim 3x 1,5 g/Tag i.v. (Fachinformation) bis 3x 3 g bei schweren Verläufen (Expertenmeinung)
Bei fehlendem Ansprechen, Penicillin-Allergie oder unbehandelten, aber tieferen Phlegmonen:
    • Clindamycin ist in der Dosierung von 3x 0,6 g/d (Fachinformation) bei schweren Phlegmonen nicht ausreichend wirksam. Daher werden bei schweren Hautinfektionen höhere Dosen empfohlen (z.B. 3x 0,9 g/d, 4x 0,6 g/d oder 3x 1,2 g) (Expertenmeinung; die Höchstdosis gemäß Fachinformation beträgt 4,8 g/d).

Die höheren Dosen werden bei Vorliegen relevanter Komorbiditäten, ausgeprägter progredienter Infektion, beginnender Sepsis und/oder mangelnden Ansprechens der empirisch sonst wirksamen Antibiotika empfohlen. Sie beruhen meist auf Expertenmeinungen, da entsprechende Dosisstudien nicht vorliegen.

Bei schweren Staphylococcus-aureus-Infektionen ohne ausreichendes Ansprechen kann die Kombination eines Penicillinase-festen Penicillins mit Rifampicin, Fosfomycin oder Fusidinsäure (in D und CH keine parenterale Formulierung verfügbar, orale Therapie wegen Anzahl und Größe der Tabletten nicht immer zuverlässig möglich) erwogen werden. Aufgrund schneller Resistenzentwicklung soll aber keine Monotherapie und keine Therapie über einen längeren Zeitraum mit diesen Substanzen durchgeführt werden; die Studienlage ist eingeschränkt und eine Resistenzentwicklung von Staphylococcus aureus gegen diese drei Kombinationspartner ist unter Therapie möglich.

  • Bei Verdacht auf komplizierte, chronische, möglicherweise polymikrobielle HWGI oder anzunehmender Beteiligung von anderen grampositiven bzw. gramnegativen Erregern sowie Anaerobiern (abhängig von z.B. Hautregion und Kontamination möglicher Eintrittspforten):
    • Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor (Amoxicillin/Clavulansäure 3x 2,2 g/d i.v.) ODER
    • Ampicillin/Sulbactam 3x 3 g/d i.v., ODER
    • Clindamycin (3x 0,9 g/d bis 3x 1,2 g/d oder 3x 1,8 g/d i.v.) bei vorrangigem Verdacht auf grampositive Erreger und Anaerobier
    • Bei Penicillin-Allergie empfiehlt sich Moxifloxacin [60] (1x 400 mg/d; in den beiden ersten Tagen kann die Gabe von 2x 400 mg/d erwogen werden); ggf. mit Fusidinsäure kombinieren (in D und CH keine parenterale Formulierung verfügbar; die Studienlage ist eingeschränkt)

Die Therapiedauer wird hier mit mindestens 7 Tagen angegeben, z.T. bis 21 Tagen bei Moxifloxacin und sequentieller Therapie [29].

  • Bei Verdacht auf schwere HWGI nosokomialer Genese mit zusätzlichen infektionsbedingten Zeichen einer Sepsis bzw. mit Kriterien der früheren SIRS-Definition, sowie bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten (u.a. schwere Durchblutungsstörung, Chemotherapie bei Malignomen, Neutropenie, schweren Störungen der zellvermittelten Immunität) und/oder zusätzlichen Organdysfunktionen:
    • Piperacillin/Tazobactam bei schweren HWGI mit Staphylococcus aureus (nicht MRSA), gramnegativen Erregern und Anaerobiern (z.B. bei Diabetes mellitus oder pAVK, auch bei Bissverletzungen) [29], [61]; bei immunsupprimierten oder neutropenischen Patienten nur in höherer Dosierung.
    • Carbapeneme (Imipenem; Meropenem, Ertapenem) bei schweren Phlegmonen mit gramnegativen Erregern bei immunsupprimierten bzw. neutropenischen Patienten oder bei tiefer, die Extremität gefährdender Infektion (aber nicht durch MRSA) im Rahmen einer peripheren Vaskulopathie oder eines schweren Diabetes mellitus („diabetischer Fuß“, siehe unten) [62], [63].
  • Ertapenem ist aufgrund der einmal täglichen Gabe auch ambulant einsetzbar; die zugelassene Dosis beträgt 1 g/d [64], [65]; 2 g/d können erwogen werden. Imipenem/Cilastatin ist epileptogener und hat bei längeren kontinuierlichen Infusionen eine geringere Stabilität als die anderen Carbapeneme; bei schweren Infektionen kann Meropenem initial in hoher Dosierung von 3x 2 g erwogen werden (Expertenmeinung).
    • Tigecyclin bei multiresistenten grampositiven und gramnegativen Erregern wie MRSA (siehe unten), Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Anaerobier; nicht wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. und Morganella morganii.
  • Bei Patienten mit Weichgewebeinfektion, Fieber und Neutropenie (erstmalige Episode) Pseudomonas aeruginosa-wirksame Antibiotika:
    • Piperacillin/Tazobactam plus zusätzlicher Gabe von Piperacillin zur Erzielung einer ausreichend hohen Piperacillin-Dosis (mindestens 4x 4,5 g/d) bzw. Piperacillin allein; bei schweren Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann eine kontinuierliche Infusion wirksamer sein, als die Gabe in Intervallen [66]; ansonsten
    • Imipenem/Cilastatin bzw. Meropenem [12] ODER als zweite Wahl Ceftazidim (CAVE: unzureichende Wirkung gegen Staphylokokken) ODER
    • Cefepim (cave: vergleichsweise geringe Wirkung gegen Staphylokokken).
    • Bei Patienten mit HWGI und anhaltender oder wiederholter Neutropenie mit Fieber
    • Pseudomonas aeruginosa-wirksame Antibiotika (siehe oben) PLUS
    • Therapie gegen Hefe- und Schimmelpilze (Candida, Aspergillus, Fusarien) PLUS
    • Vancomycin ODER Linezolid ODER Daptomycin ODER Ceftarolin [12].
  • Bei Nachweis von MRSA oder Risiko für eine MRSA-Infektion: (siehe Abschnitt „MRSA“):
    • Vancomycin ODER Linezolid ODER ein anderes gegen MRSA wirksames Antibiotikum; bei Verdacht auf weitere Erreger ggf. kombiniert mit Piperacillin/Tazobactam ODER einem Carbapenem [12].

Folgende Erreger erfordern bei dringendem Verdacht oder ihrem Nachweis spezielle Antibiotika:

  • Aeromonas hydrophila, z.B. bei Traumata mit Süßwasserexposition:
    • Doxycyclin 2x 100 mg/d i.v. PLUS Ciprofloxacin 2x 400 mg/d i.v. ODER
    • Doxycyclin 2x 100 mg/d i.v. PLUS Ceftriaxon 1x 1–2 g/d i.v.) [12]
  • Vibrio spp. (Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Vibrio parahaemolyticus) bei Traumata mit Salzwasserexposition:
    • Doxycyclin 2x 100 mg/d i.v. PLUS Ceftriaxon 1x 1 g/d i.v. [12]
  • Haemophilus influenzae bei Kindern (periorbitale Zellulitis):
    • Cefuroxim (Kinder ab 2 Monaten bis 14 Jahre: 3x 0,01 g/kg/d bis 3x 0,03 g/kg/d; meist reicht eine Tagesdosis von 0,06 g/kg KG/Tag)

Kommentar zur Evidenz: Fluorchinolone der Gruppe 4 (Moxifloxacin) zeigen Wirksamkeit gegenüber grampositiven Erregern (Streptokokken, Staphylokokken) und wirken auch gegen Anaerobier und gramnegative Erreger, nicht aber gegen Pseudomonas aeruginosa. Moxifloxacin war in Studien mit sequentieller Gabe (erst i.v., dann p.o.) genauso wirksam wie die initiale intravenöse Gabe von Piperacillin/Tazobactam, gefolgt von einer oralen Amoxicillin/Clavulansäure-Gabe [29]. Bei etwa 4–10% der mit Moxifloxacin behandelten Patienten treten aber unerwünschte Wirkungen auf, am häufigsten am Gastrointestinaltrakt, dem Nervensystem, dem Gefäßsystem und der Haut. Bei Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie) oder gleichzeitiger Einnahme von Antiarrhythmika besteht ein erhöhtes Risiko für Torsade-de-Pointes. Selten wurden Fälle von Hepatitis bis hin zum Leberversagen beobachtet. Auf jeden Fall besteht ein starker Selektionsdruck.

  • Fluorchinolone der Gruppe 2 (z.B. Ciprofloxacin) besitzen eine sehr gute Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae, eine weniger gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa und schwache bis unzureichende Wirksamkeit gegen Staphylokokken, Streptokokken sowie Enterokokken [67], [68]. In der kalkulierten Initialtherapie schwerer Infektionen sind sie wichtige Kombinationspartner, wenn mit hoher Wahrscheinlichkeit gramnegative Enterobakterien als Ursache vermutet werden. Ciprofloxacin zeigte in einer randomisierten Studie zur Therapie von HWGI vergleichbare Wirksamkeit wie Ceftazidim [69]. Fluorchinolone der Gruppe 3 (Levofloxacin) besitzen im Vergleich zu den Fluorchinolonen der Gruppe 2 eine höhere Aktivität gegenüber grampositiven Erregern (Streptokokken, Staphylokokken), aber eine schlechtere Aktivität gegenüber Pseudomnas aeruginosa [58], [70].
  • Amoxicillin/Clavulansäure ist gut wirksam gegen Methicillin-empfindliche Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis und einige Enterobakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Proteus spp., aber nicht gegen Enterobacter spp., Serratia marcescens und Morganella morganii. Es verursacht dosisabhängig sehr häufig gastrointestinale Beschwerden, deren Ausprägung bei gleichzeitiger Einnahme mit den Mahlzeiten sowie durch Fraktionierung hoher Dosen und vorherige Gabe von Metoclopramid vermindert werden können. Ein Anstieg der Transaminasen kann ohne Vorliegen eines schweren Leberschadens und ohne Eintritt einer Cholestase oder hepatozellulären Schädigung bis zum 3- bis 4-fachen der Norm geduldet werden.
  • Metronidazol wird im Rahmen von aerob-anaeroben Mischinfektionen in Kombination mit anderen Antibiotika eingesetzt, wenn Isolate beteiligt sind, die gegen Clindamycin resistent sind (insbesondere Bacteroides fragilis).
  • Die Oxazolidinone Linezolid und Tedizolid besitzen ausschließlich eine Wirkung gegen grampositive Bakterien (einschließlich MRSA und VRE). Der Einsatz soll sich auf die (gezielte) Therapie von Infektionen durch multiresistente grampositive Erreger beschränken. Linezolid hat eine sehr gute Verteilung im Haut- oder Weichgewebe und ist unter Beachtung der Kontrolluntersuchungen und unerwünschten Wirkungen gut oral und parenteral einsetzbar. Tedizolid (einmal täglich oral oder parenteral) verursachte bei einer Therapiedauer von 6 Tagen weniger gastrointestinale Beschwerden und Thrombozytopenien als Linezolid [71], [72], [73].
  • Piperacillin/Tazobactam besitzt ein vergleichsweise breites Wirkspektrum und ist der Therapie schwerer HWGI vorbehalten, bei denen Staphylococcus aureus, gramnegative Erreger und Anaerobier vermutet werden (d.h. Infektionen bei Patienten mit Diabetes mellitus, pAVK oder Bissverletzungen). Bei Infektionen durch Pseudomonas spp. soll die Dosis mindestens 4x 4,5 g/d betragen. Bei schwersten HWGI (Fournier Gangrän) können bis zu 4x 9 g eingesetzt werden. Publiziert sind jedoch nur Dosen bis 4x 4,5 g, aber wegen der großen therapeutischen Breite sind die hohen Dosen möglich. Bei schweren Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann eine kontinuierliche oder prolongierte Infusion wirksamer sein als die Gabe in Intervallen [66].
  • Cephalosporine der Gruppe 3: Ceftazidim (Gruppe 3b) besitzt im Gegensatz zu Cefotaxim und Ceftriaxon (Gruppe 3a) eine gute Pseudomonas-Wirksamkeit, zeigt aber keine ausreichende Wirkung gegenüber Staphylokokken. Die Wirkung von Cefotaxim und Ceftriaxon gegen Staphylokokken ist schwächer als die der Cephalosporine der Gruppen 1 und 2. In einer randomisierten Studie zur Therapie von Patenten mit HWGI war Ceftazidim vergleichbar gut wirksam wie Ciprofloxacin [69], [74].
  • Die parenteralen Cephalosporine der Gruppe 5 (Ceftobiprol und Ceftarolin) weisen ein breites Wirkspektrum auf, das grampositive Erreger (einschließlich MRSA) sowie viele gramnegative Erreger, aber keine ESBL-bildenden Enterobacteriaceae und nicht Acinetobacter baumannii einschließt. Ceftobiprol besitzt im Gegensatz zu Ceftarolin auch Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa. Ihr Einsatz ist bei MRSA-Infektionen angezeigt. Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Ceftobiprol war vergleichbar mit der von Vancomycin plus Ceftazidim bei Patienten mit komplizierten HWGI, durch grampositive und gramnegative Bakterien [75].
  • Tigecyclin hat ein breites Wirkungsspektrum und erfasst auch viele multiresistente grampositive und gramnegative Erreger wie MRSA, ESBL-bildende Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Anaerobier, aber nicht Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. und Morganella morganii. Bei komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen zeigte es in zwei Studien vergleichbare Wirksamkeit wie das Fluorchinolon Delafloxacin [76] bzw. Ampicillin/Sulbactam oder Amoxicillin/Clavulansäure [28]. In einer Studie zur Therapie von Diabetes-Patienten mit infizierten Füßen war es dem Ertapenem aber unterlegen [77].
  • Carbapeneme (alle parenteral) haben ein sehr breites antimikrobielles Spektrum. Sie erfassen die meisten grampositiven Erreger inkl. Penicillinase-produzierende Staphylokokken (aber keine MRSA), viele gramnegative Bakterien, einschließlich „Extended-Spektrum“-Beta-Lactamase-bildender Erreger, und Anaerobier. Sie sind aber unwirksam gegen Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium difficile und Enterokokken. Ertapenem hat auch keine hinreichende Wirkung gegenüber Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii. Carbapeneme sind indiziert zur Therapie von schweren Phlegmonen mit gramnegativen Erregern bei immunsupprimierten Patienten oder bei tiefer, die Extremität gefährdender Infektion im Rahmen einer peripheren Vaskulopathie oder eines schweren Diabetes mellitus („diabetischer Fuß“, siehe unten) [63]. Ertapenem hat aufgrund der langen Halbwertszeit den Vorteil der einmal täglichen Gabe, was es auch für eine lang dauernde ambulante parenterale Antibiotika-Therapie attraktiv macht. Bei MSSA hat es vergleichbare Wirksamkeit wie Piperacillin/Tazobactam. Die zugelassene Dosierung ist 1 g/d [64], [65], [77], [78], aber 2 g/d können erwogen werden. Wenn Patienten ein erhöhtes MRSA-Risiko haben, sollten die Carbapeneme in Kombination mit Vancomycin oder Linezolid gegeben werden (siehe unten, Abschnitt zu MRSA).

Die Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin), Lipoglykopeptide (Dalbavancin, Oritavancin), Lipopetide (Daptomycin), Oxazolidinone (Linezolid, Tedizolid) [71] (weitere Referenzen siehe unten, Abschnitt über MRSA) sowie die MRSA-wirksamen Cephalosporine der Gruppe 5 (Ceftobiprol, Ceftarolin) sollten nur bei Verdacht auf MRSA-Infektionen bzw. nach Antibiogramm eingesetzt werden, oder wenn andere Substanzen nicht in Frage kommen. Sie werden daher in Tabelle 1 [Tab. 1] nicht alle aufgeführt (z.B. Teicoplanin, oder Ceftobiprol).

In Vergleichsstudien und in Metaanalysen erwies sich Vancomycin hinsichtlich klinischer und mikrobiologischer Wirksamkeit [79], [80] dem Linezolid und den Telavancin (bei MRSA) unterlegen, aber Telavancin führte zu mehr schweren unerwünschten Effekten und birgt das Risiko einer Nephrotoxizität, Daptomycin das einer CK Erhöhung, und Linezolid das einer Thrombozytopenie. Aufgrund der bisherigen (Vergleichs-) Studien wurde in der Gesamtbilanz noch kein Grund gesehen, die neueren Substanzen dem Vancomycin generell vorzuziehen [79], [80], [81], [82], [83].

Zu den in Tabelle 1 [Tab. 1] genannten besonderen Indikationen, wie schwere Weichgewebeinfektionen bei Patienten mit Neutropenie und Fieber bzw. zusätzlich anhaltender oder wiederholter Neutropenie mit Fieber, gibt es nur wenige Studien. Die IDSA [12] u.a. haben hierzu aber Leitlinien entwickelt, auf die wir uns beziehen. Eine französische Vergleichsstudie erzielte mit Cefepim und Ceftazidim, jeweils in Kombination mit Amikacin, gute Ergebnisse bei neutropenischen Patienten mit febrilen Episoden [84].

Die Therapiedauer sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Allgemein beträgt sie bei unkomplizierten Infektionen 5–10 Tage, bei Immungeschwächten kann sie 7–14 Tage betragen [13].

Fußinfektionen bei Diabetes mellitus

Fußläsionen beim Diabetiker entstehen als Folge komplexer neuropathischer und angiopathischer Spätschäden. Die verminderte Immunreaktion führt nach Bagatelltraumen und permanentem mechanischen Stress zu häufig schmerzlosen Weichgewebeinfektionen, die auf angrenzende Sehnen, Gelenkkapseln und Knochen oder den gesamten Fuß übergreifen können. Nach den vorherigen Kriterien der FDA liegt fast immer eine komplizierte Weichgewebeinfektion vor [5].

Die Fußinfektionen von Patienten mit schwerem Diabetes mellitus sollten zunächst nach dem Schweregrad eingeteilt werden, z.B. gemäß einer internationalen Klassifikation wie PEDIS (Akronym für Perfusion, Extent/size, Depth/tissue loss, Infection, und Sensation). Die Antibiotika-Auswahl sollte dann entsprechend den Empfehlungen der International Working Group on Diabetic Foot erfolgen. Eine Differenzierung zwischen sehr oberflächlichen und tieferen, aber klinisch moderat verlaufenden Infektionen ist insbesondere wegen des unterschiedlichen Erregerspektrums sinnvoll [85], [86], [87], [88]. Je nach Schwere, zusätzlichen relevanten Komorbidiäten und Verdacht auf polymikrobielle Infektion ähneln die Empfehlungen der International Working Group on Diabetic Foot unseren oben genannten Empfehlungen zur Therapie der begrenzten oder schweren Phlegmone. PEDIS 1 (nicht infizierte Ulzera) bedürfen keiner Antibiotikagabe.

  • Bei PEDIS 2 (= Ulkus, oberflächliche Infektion, ≤2 cm Durchmesser):
    • Cefuroxim ODER Cefazolin (ggfs auch orale Therapie mit z.B. Cefalexin),
    • wenn ein breiteres Erregerspektrum nicht auszuschließen ist: Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor [61], [85], [86], [87], [88], [89], [90],
    • bei Penicillin-Allergie: Moxifloxacin.

Kommentar: Die häufigsten Erreger sind zwar Staphylococcus aureus und beta-hämolysierende Streptokokken, aber da auch eine Mischinfektion vorliegen kann, sollte das Wirkspektrum des verwendeten Antibiotikums andere mögliche Erreger ebenfalls erfassen. Zum Einsatz von Aminopenicillinen plus Beta-Lactamase-Inhibitoren gibt es zwar Studien, die einen höheren Evidenzgrad erlauben [61], [85], [86], [87], [88], [89], [90], aber ihr Wirkspektrum für diese Indikation ist sehr breit (Expertenmeinung), so dass zumindest bei PEDIS 2 initial eines der o.g. Cephalosporine gegeben werden und bei ungenügendem Ansprechen auf ein Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor gewechselt werden kann. Auch zu Moxifloxacin ist die Evidenzlage besser, aber wegen des etwas ungünstigeren Nutzen-Risiko-Verhältnisses (siehe Kommentar im Abschnitt über schwere Phlegmone) sehen wir es eher als gutes Ersatzpräparat bei Patienten an, die allergisch auf Penicillin reagieren.

  • Bei PEDIS 3 (= Ulkus mit tiefer Infektion): Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor ODER Moxifloxacin ODER Piperacillin/Tazobactam [29], [61] ODER Ciprofloxacin bzw. Levofloxacin plus Metronidazol (um Anaerobier mit zu erfassen) ODER Carbapeneme.

Kommentar: Die häufigsten Erreger neben Staphylococcus aureus und beta-hämolysierenden Streptokokken sind Enterobacteriaceae und Anaerobier. Die Erreger sollten auf ihre Empfindlichkeit getestet und die Antibiotikagabe entsprechen angepasst (ggf. deeskaliert) werden, wobei dann Antibiotika ausgewählt werden können, die ausreichend hohe Wirkspiegel in Weichgewebe und angrenzenden Knochenregionen erreichen (z.B. Clindamycin, Fluorchinolone, Fosfomycin).

Schwere, (Toxin-bedingte) lebensbedrohliche nekrotisierende Weichgewebeinfektionen

Die sogenannten nekrotisierenden Weichgewebeinfektionen mit unmittelbar vitaler Bedrohung (z.B. nekrotisierende Fasziitis) sind eine eigenständige Entität mit besonderer, Toxin-vermittelter Pathogenese. Sie werden im anglo-amerikanischen Schriftraum unter der Bezeichnung necrotizing skin and soft tissue infections (nSSTI) zusammengefasst [3]. Sie sind kein direktes Kontinuum der vorgenannten Weichgewebeinfektionen (Phlegmone, Abszess).

Sie betreffen die Haut, das Unterhautgewebe, die Faszie einschließlich des darunter liegenden Muskels (nekrotisierende Fasziitis) und die Skelettmuskulatur (clostridiale, nekrotisierende Myositis = Gasbrand) oder nicht-clostridiale, meist streptogene Myonekrose oder Pyomyositis. Sie sind in ihrer Pathophysiologie durch die Wirkung bakterieller Toxine, intravasale Thrombosen, ischämisch bedingte Nekrosen und durch eine Fehlsteuerung der humoralen und zellulären Wirtsabwehr gekennzeichnet. Eintrittspforten der Erreger sind neben der hämatogenen Streuung meist Bagatelltraumen, infizierte Operationswunden und Injektionsstellen (Spritzenabszess), seltener entzündete periurethrale Drüsen oder perianale Infektionen (Fournier’sche Gangrän).

In ca. 80% der Fälle (Typ I) handelt es sich hierbei um Mischinfektionen durch grampositive Erreger (Streptokokken, z.T. auch Staphylokokken u.a.), Anaerobier (Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica) und Enterobacteriaceae [91], [92]. In etwa 20% der Fälle treten Monoinfektionen auf (Typ II); sie sind vor allem an den Extremitäten zu finden und werden in der Regel durch Toxin-produzierende sowie mit bestimmten M-Proteinen ausgestattete, hämolysierende Streptokokken der Gruppe A ausgelöst, in den letzten Jahren verstärkt vom hyperinvasiven Serotyp M1T1, oder seltener durch meist PVL produzierende Staphylococcus aureus. Seltener sind der Typ III (nach „seafood“-Genuss oder durch wasserkontaminierte Wunden, verursacht durch Vibrio spp. und Aeromonas spp.) und der Typ IV (nach Traumata; bedingt durch Zygomyceten u.a. Pilze).

Die Fournier’sche Gangrän ist die schnell fortschreitende polymikrobielle nekrotisierende Fasziitis des Perineums, Scrotums und Penis bei Männern, kann aber auch perineal and genital bei Frauen und Kindern auftreten. Sie kann sich weiter ausdehnen in die anorektale Region, zu den Oberschenkeln und zur Bauchwand und umfasst den Verschluss der subkutanen Arterien, Nekrose der Haut, der Subkutis, der Muskeln, der Faszien mit Eiter- und oft Gasbildung. Zwischen urogenitaler und rektaler Form der Fournier Gangrän gibt es Unterschiede hinsichtlich des Erregerspektrums. Staphylococcus aureus ist bei der urogenitalen Form öfter (z.B. nach schweren Harnwegsinfektionen), aber bei analen Manifestationen in der Regel nicht beteiligt.

Charakteristisch für die schweren, Toxin-bedingten nekrotisierenden Weichgewebeinfektionen ist der akute foudroyante Verlauf mit schwerer Allgemein- und letztendlich Schock-Symptomatik bzw. ein frühzeitig einsetzendes Organversagen. Der extreme, Ischämie-bedingte, lokale Schmerz, der in keinem offensichtlichen Verhältnis zu dem zunächst sichtbaren klinischen Befund steht, ist zugleich Leit- als auch einziges typisches Frühsymptom.

Bei entsprechendem Verdacht wird eine frühe chirurgische Inspektion empfohlen, aber folgende Laborbestimmungen können bei der Unterscheidung von einer nicht nekrotisierenden Phlegmone hilfreich sein: Leukozytose >15.400 Zellen/mm3 oder Natrium i.S: >135 mEq/L (Sensitivität 90%, Spezifität 76%) [93] oder Laktat von 2 mmol/L (Sensitivität 100%, Spezifität 76%) [13], [94]. Bildgebende Verfahren haben keine hohe Sensitivität für die frühe Diagnose, aber Gasansammlung im CT, ohne dass ein Trauma vorlag oder ein Flüssigkeitsspiegel (→ Abszess) vorliegt, kann ein charakteristisches, wenn auch nicht obligates Zeichen sein [13].

Ein früher Beginn der Therapie und eine von Beginn an ausreichend hohe Dosierung der Antibiotika in den möglichen Maximaldosen [16], [17] sind entscheidend für die Prognose. Sofortmaßnahmen sind deshalb unverzüglich einzuleiten. Sie umfassen das radikale chirurgische Débridement mit einer spätestens intraoperativ begonnenen, ergänzenden Antibiotika-Therapie und einer intensivmedizinischen Betreuung. Wichtig im Hinblick auf die kalkulierte Initialtherapie sind die Erfassung der infrage kommenden grampositiven und gramnegativen Bakterien (einschließlich Anaerobier) sowie die Inhibierung der Toxinbildung und der Beta-Lactamase-Aktivität mit Substanzen, die eine gute Gewebegängigkeit haben. Die betreffenden Substanzen sollen ausreichend hoch dosiert werden.


Antibiotika der ersten Wahl für die initiale kalkulierte Therapie

Acylaminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor (z.B. Piperacillin/Tazobactam) oder ein Carbapenem der Gruppe 1 oder Gruppe 2 (jeweils hochdosiert) in Kombination mit Clindamycin oder Linezolid sind sowohl gegen die polymikrobiell verursachten als auch die Streptokokken- oder CA-MSSA-bedingten nekrotisierenden Infektionen wirksam.

Bei MRSA-Verdacht soll Linezolid als Kombinationspartner verwendet werden. Die zusätzliche Applikation von Linezolid oder Clindamycin wird aber nicht nur aus diesem Grund empfohlen, sondern auch um bei grampositiven Bakterien über eine Inhibition der Proteinbiosynthese die Toxin-Wirkungen herabzusetzen. So können septische Komplikationen durch eine Exotoxin-Produktion (z.B. Superantigene) abgemildert werden [42], [95]. Einschränkend sollte betont werden, dass es für die zusätzliche Anwendung eines Proteinbiosyntheseinhibitors bisher keine Belege aus kontrollierten klinischen Studien gibt, sondern nur tierexperimentelle Daten (Clostridium-perfringens-Infektion in Mäusen [12], [95]) vorliegen.

Alternativ kommt die Applikation eines Cephalosporins der Gruppe 3 mit Metronidazol in Frage. Die in den IDSA-Leitlinien empfohlene Primärtherapie mit Vancomycin wird von uns nicht favorisiert, weil zum einen die Erregersituation in den USA (ca. 60% aller Weichgewebeinfektionen sind CA-MRSA-verursacht, in Deutschland nur 1–3%) unterschiedlich ist und weil die Patienten häufig entweder bereits präoperativ eine kompensierte Niereninsuffizienz haben oder infolge der fortgeschrittenen Sepsis eine erhebliche Einschränkung der Nierenfunktion erleiden, die durch die Gabe von (hochdosiertem) Vancomycin verschlechtert würde. Bei Therapieversagen der oben genannten, primär einzusetzenden Substanzen kann Tigecyclin als Mono- oder Kombinationstherapie im Sinne einer sog. Second-Line-Option eingesetzt werden [96]. Da bei der urogenitalen Form der Fournier’schen Gangrän auch Staphylococcus aureus als Teil einer Mischinfektion beteiligt sein kann, kann v.a. nach entsprechendem Erregernachweis ein Staphylokokken-wirksames Cephalosporin anstelle von Piperacillin/Tazobactam eingesetzt werden [96].

Als Therapiedauer empfehlen wir nach adäquater chirurgischer Sanierung 7–10 Tage (die Guideline der Infectious Diseases Society of America empfiehlt 2–3 Wochen [12]).

Wenn bestimmte Erreger vermutet werden:

  • Clostridiale Gangrän oder Myonekrose
    1. Chirurgisches Debridement des gesamten betroffenen Gewebes
    2. Vor der Erreger-Identifizierung: Vancomycin plus Piperacillin/Tazobactam, ODER Ampicillin/Sulbactam, ODER Carbapenem. Nach der Erreger-Identifizierung von Clostridia: Penicillin plus Clindamycin [12]
  • Streptokokken der Gruppe A
    1. Chirurgisches Debridement des gesamten betroffenen Gewebes und
    2. Penicillin plus Clindamycin
  • Aeromonas hydrophila, Vibrio vulnificus
    1. Chirurgisches Debridement und
    2. z. B. Doxycyclin plus Ceftriaxon

Die Anwendung hyperbaren Sauerstoffs (hyperbare Oxygenation, HBO) wird in der Literatur kontrovers diskutiert. In einigen Kollektiven konnte z.T. eine Reduktion der notwendigen Debridements der Patienten erreicht werden; in anderen Publikationen blieb dieser Effekt aus. Da die Letalität durch HBO nicht signifikant reduziert werden konnte, wird die generelle Anwendung der HBO derzeit in Übersichtsarbeiten nicht empfohlen [12].

Therapie von Haut- und Weichgewebeinfektionen mit MRSA als vermutetem Erreger

Wenn der Verdacht auf eine Infektion durch MRSA besteht, stellen Penicilline, Cephalosporine der Gruppen 1–4, Beta-Lactam-/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen sowie Carbapeneme keine Option zur kalkulierten Antibiotika-Therapie dar.

Für die MRSA-wirksamen Cephalosporine der Gruppe 5 (Ceftobiprol, Ceftarolin) ist die klinische Studienlage noch eingeschränkt.

Werden HA-MRSA als Erreger vermutet, ist deren Multiresistenz zu berücksichtigen. Dagegen weisen CA-MRSA und LA-MRSA bisher deutlich seltener zusätzliche Resistenzen gegen andere Antibiotikaklassen auf (Ausnahmen: Tetracyclin-Resistenz bei LA-MRSA, Fusidinsäure-Resistenz bei CA-MRSA). Weitere Angaben zu MRSA finden sich in Kapitel 2 [97].

HA-MRSA sind in hohem Ausmaß gegen Fluorchinolone (ca. 85–90%) und zu ca. 50–70% gegen Clindamycin und Erythromycin resistent. Eine Resistenz gegen Doxycyclin findet sich bei 5–7% der HA-MRSA-Stämme, und jeweils <2% der Stämme weisen Resistenzen gegenüber Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fosfomycin und Rifampicin auf. Isolate mit Resistenz gegen Daptomycin, Linezolid und Tigecyclin sind sehr selten (aktuelle Resistenzdaten, siehe https://www.p-e-g.org/resistenzdaten-46.html und https://ars.rki.de/).

In Deutschland und Österreich ist bei MRSA-Verdacht zumeist von Infektionen durch HA-Stämme auszugehen. LA- und CA-MRSA-Stämme sind insgesamt noch wenig verbreitet. In Regionen mit landwirtschaftlicher Intensivtierhaltung (Nordwestdeutschland) kann der Anteil von LA-MRSA-Stämmen an allen MRSA aber deutlich höher sein [37].

  • Erste Wahl: Linezolid [81], [82], [83] ODER Daptomycin [98], [99],
  • Zweite Wahl bzw. wenn obige Antibiotika nicht wirksam: Vancomycin plus Kombinationspartner (Rifampicin oder Fosfomycin oder Fusidinsäure).

Bei Verdacht auf CA-MRSA wird in Ländern mit hoher CA-MRSA-Prävalenz für unkomplizierte HWGI empfohlen: Trimethoprim/Sulfamethoxazol (oral, 2x 160/800 mg/Tag), das gegen CA-MRSA, aber auch gegen HA-MRSA und Streptokokken wirksam sein soll) [30], [31], [32], [33] ODER Clindamycin, das auch gegen Streptokokken wirksam ist (oral oder parenteral; in Studien 3x 300 mg/Tag [34], aber wir empfehlen höhere Dosen) ODER Doxycyclin (2x 0,1 g p.o.) [12], [100].

Kommentar zur Evidenz: Eine mit strengen Maßstäben von der Cochrane-Initiative durchgeführte Analyse zur Antibiotika-Behandlung von infizierten Wunden und Weichgewebeinfektionen durch MRSA ergab wegen Fehlens einer ausreichenden Zahl an randomisierten Vergleichsstudien keinen eindeutigen Vorteil von Linezolid über Vancomycin [101]. In zwei Studien waren die Therapie- und stationäre Verweildauer jedoch unter Linezolid kürzer als unter Vancomycin [82], [83] und eine neuere Übersichtsarbeit, die 21 Metaanalysen berücksichtigt hat, kommt zu dem Schluss, dass Linezolid, wie Teicoplanin, aus klinischer und mikrobiologischer Sicht Vorteile gegenüber Vancomycin bei durch MRSA verursachten Haut- und Weichgewebeinfektionen bietet, aber wegen der möglichen unerwünschten Wirkungen deshalb nicht generell vorgezogen werden muss [81]. Die unter Linezolid-Therapie beobachteten Blutbildveränderungen bzw. die periphere Neuropathie und/oder Optikus-Neuropathie treten überwiegend bei einer Behandlungsdauer von mehr als 28 Tagen auf. Bei einer komplizierten HWGI kann auch Daptomycin eingesetzt werden [98], [99]. In Metaanalysen wurden eine bei MRSA-Infektionen dem Vancomycin nicht unterlegene Wirksamkeit und ein relativ gutes Sicherheitsprofil gezeigt [89], [99].

Unser Empfehlungsgrad für Linezolid und Daptomycin ist gleich, aber für Linezolid ist die Evidenz höher. Statt der in Studien oft verwandten 4 mg/kg/d wird Daptomycin inzwischen generell für HWGI mit der bei gleichzeitigem Vorliegen einer MRSA-Bakteriämie zugelassenen Dosis von 6 mg/kg/d und bei schwer zu behandelnden Infektionen in einer Dosierung von 8–10 mg/kg/d empfohlen [99], [102]. Daptomycin wies in einer Beobachtungsstudie (EU-CORE) gute Wirksamkeit bei komplizierten Weichgewebeinfektionen auf [103]. Es fehlen klinische Vergleichsstudien zu Linezolid.

Tedizolid war in den beiden zulassungsrelevanten Vergleichsstudien dem Linezolid nicht unterlegen. Die Therapiedauer beim Linezolid betrug aber 6 anstatt 10 Tage [71], [73].

Dalbavancin (1 g an Tag 1 und 0,5 g an Tag 8) zeigte in einer Vergleichsstudie keine Unterlegenheit gegenüber Vancomycin (2x 1 g/Tag über mindestens 3 Tage, optionale Sequenztherapie mit 2x 0,6 g Linezolid p.o. für insgesamt 10–14 Tage) bezüglich wirksamer Unterdrückung der Infektionsausbreitung und des Fiebers nach 48–72 Stunden, war aber wegen der nur zweimaligen Gabe einfacher zu handhaben [104], [105].

Tigecyclin war bei schweren Infektionen gleichwertig mit Ampicillin/Sulbactam, aber in der Behandlung von Fußinfektionen (mit und ohne Osteomyelitis) bei Patienten mit schwerem Diabetes mellitus dem Ertapenem unterlegen [28], [77]. Bei polymikrobiellen Infektionen mit MRSA-Beteiligung (z.B. infiziertes diabetisches Fußsyndrom Typ PEDIS 3 oder 4) stellt Tigecyclin aber eine therapeutische Alternative dar.

Bei Gabe eines Glykopeptids (Vancomycin oder Teicoplanin) wird die Kombination mit Rifampicin oder Fosfomycin empfohlen. Fosfomycin erreicht ausreichend hohe Konzentrationen im Weichgewebe und im Knochen [106].

CA-MRSA sind in der Regel gegenüber Clindamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin und oft auch gegenüber Fluorchinolonen sensibel. Infektionen durch CA-MRSA, insbesondere in den USA, treten in Kollektiven gesunder Patienten mit erhöhtem Hautverletzungsrisiko und gemeinsamer Nutzung von Waschutensilien auf (Militär, Gefängnis, Sportvereine). Aufgrund ihrer Toxin-Produktion (Panton-Valentine-Leukozidin, PVL) reicht das klinische Spektrum von Furunkeln bis hin zur nekrotisierenden Fasziitis [107].

Eine in den USA durchgeführte Studie wies nach, dass Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 320 mg/1.600 mg/Tag für 7 Tage) bei drainierten Abszessen die Heilungsraten gegenüber Placebo erhöht (92,9% versus 85,7%) und die Anzahl wiederholter Drainagen oder weiterer Abszesse senkte [31]. In dieser Studie wurden bei über 40% der Abszesse PVL-positive MRSA (USA300) nachgewiesen. Bereits erwähnte Vergleichsstudien zu HWGI (inklusive Abszessen) zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Clindamycin [34] oder zwischen unterschiedlichen Dosen von Trimethoprim/Sulfamethoxazol für jeweils 7–15 Tage [35].

In der PEG-Resistenzstudie 2013 zeigten sich auch sämtliche HA-MRSA (n=75) und Streptococcus-pyogenes-Isolate (n=246) als Cotrimoxazol-sensibel [33].

Die Umsetzung der KRINKO-Empfehlungen zur Prävention und Kontrolle von MRSA sind unerlässlich, um eine Ausbreitung von MRSA innerhalb von medizinischen und pflegerischen Einrichtungen zu vermeiden [36]. Für dermatologische Läsionen ist ein Wundverschluss bei Besiedlung bzw. Infektion mit MRSA anzustreben.

Bissverletzungen

Bissverletzungen können mechanisch zu schweren Gewebsdestruktionen führen, die durch Kontamination mit der oralen Mikrobiota des beißenden Subjektes nachfolgend schwere Infektionen bedingen kann. Auch auf den ersten Blick banale Bissverletzungen dürfen nicht unterschätzt werden, da das Ausmaß der Verletzung durch die manchmal relativ kleinen Läsionen an der Hautoberfläche verschleiert werden kann. Insbesondere bei Tierbissen ist das mikrobiologische Laboratorium daraufhin zu unterrichten, da auch Mikroorganismen zu berücksichtigen sind, die nicht dem üblichen humanadaptierten Spektrum entsprechen. Für Bisswunden ist ein multidisziplinäres Herangehen erforderlich [108].

Bei Katzen- und Hundebissen handelt es sich meistens um aerob-anaerobe Mischinfektionen unter Beteiligung von Pasteurella multocida, Capnocytophaga spp., Bartonella spp., Staphylococcus aureus und anderen Koagulase-positiven Staphylokokken (z.B. Vertreter der Staphylococcus-pseudintermedius-Gruppe), beta-hämolysierenden Streptokokken und Anaerobiern. Insbesondere nach Bissen von Katzen erreichen die übertragenen Erreger aufgrund des punktionsartigen Bisscharakters relativ leicht tiefere Gewebeschichten. Sofern Knochen oder Sehnen betroffen sind, kann es dabei zu einer chronischen Osteomyelitis oder Tendomyositis bzw. Tendosynovitis kommen. Unter den am häufigsten isolierten Anaerobiern nach Hunde- und Katzenbissen finden sich Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp., und Peptostreptococcus spp.

Bei Rattenbissen muss an Streptobacillus moniliformis, den Erreger des Rattenbissfiebers, gedacht werden.

Bissverletzungen durch Menschen führen sowohl zu akuten wie chronisch-rezidivierenden Infektionen. Meist handelt es sich um grampositive (i.d.R. Streptococcus spp. und Staphylococcus aureus) und gramnegative Erreger (z.B. Pasteurella multocida und andere Pasteurella-Arten, Mannheimia [früher Pasteurella] haemolytica, Haemophilus spp., Eikenella corrodens) und Anaerobier, darunter Fusobakterien, Prevotella- und Porphyromonas-Spezies.

Zunehmend finden sich auch MRSA und Methicillin-resistente (MR), Koagulase-positive non-Staphylococcus aureus-Staphylokokken-Isolate (MR-Staphylococcus pseudintermedius) bei Begleit- (Hund, Katze, Pferd) und Lebensmittel-liefernden Tieren (Schwein, Rind, Geflügel).

Bei allen Bissverletzungen muss der Impfstatus für Tetanus überprüft werden und das Risiko einer Tollwut-Infektion in Erfahrung gebracht werden.

Unmittelbare Maßnahmen: Evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie fehlen bislang. Nach einem Übersichtsartikel von Rothe et al. einschließlich der Leserdiskussion zu diesem Artikel [108] sind optimales chirurgisches Management und spezialisierte Versorgung von zentraler Bedeutung für die Versorgung von Wundinfektionen. Hierbei bilden die korrekte Nekrosektomie, eine mechanische Reduktion der Keimzahl und die Optimierung der Mikrozirkulation im Wundbereich die Grundlage der chirurgischen Therapie. Da bei komplizierten Verlaufsformen die schweren Infektionen nahezu immer von den subkutan gelegenen Faszienstrukturen (u.a. Sehnengewebe, Gelenkkapsel) ausgehen, sollte die chirurgische Exploration bis zur Faszie erfolgen [109]. Kontrovers diskutiert wird der Einsatz von Wundspülungen zur mechanischen Reinigung und Erregerreduktion von Bisswunden. Die Nekrosektomie können sie auf keinen Fall ersetzen. Für eine Spülung spricht, dass diese zusammen mit der Wundsäuberung zu den allgemein anerkannten Maßnahmen der Wundbehandlung gehören und zur Reduktion der Erregerlast führen können. Gegen die Spülung wird als Argument angeführt, dass sie zu einer möglichen Verschleppung von Erregern in andere Gewebsbereiche führe und es keine Evidenz für diese Maßnahme gäbe. Eine Arbeitsgruppe der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene empfiehlt ein kombiniertes Vorgehen mit chirurgischem Debridement und antiseptischer Lavage in Abhängigkeit von Alter und Art der Wunde.

Ein primärer Wundverschluss wird nicht empfohlen, eine mögliche Ausnahme stellen Bisswunden im Gesicht dar; gerade dann muss aber vorher ausreichend gespült und die Wunde exploriert und debridiert bzw. nekrosektomiert werden sowie eine prophylaktische Antibiotikagabe erfolgen. Wir empfehlen aber auch im Gesicht die Wunde 2–3 Tage zu spülen und offen zu lassen und erst dann zu schließen, um das Risiko einer Infektion zu mindern; der sekundäre Wundverschluss ermöglicht dann immer noch ein gutes kosmetisches Ergebnis [110], [111], [112].

Für die Einteilung in Schweregrade von Bissverletzungen wurde folgender Vorschlag unterbreitet [108]:

  • Grad I: oberflächliche Hautläsion, Risswunde, Kratzwunde, Bisskanal, Quetschwunde,
  • Grad II: Hautwunde, bis zur Faszie/Muskulatur/Knorpel reichend,
  • Grad III: Wunde mit Gewebsnekrose oder Substanzdefekt

Für offene Hundebissverletzungen im Gesichtsbereich wurde folgende Stadieneinteilung vorgeschlagen [113]:

  • Stadium I: oberflächliche Verletzung ohne Beteiligung der Muskulatur
  • Stadium II: tiefe Verletzung mit Beteiligung der Muskulatur
  • Stadium III: tiefe Verletzung mit Beteiligung der Muskulatur und Substanzdefekt
  • Stadium IVA: Stadium III und Gefäß- und Nervenverletzung
  • Stadium IVB: Stadium III und Knochenbeteiligung

Die Indikationen für eine (prophylaktische) Antibiotikagabe sind:

  • mäßige bis schwere und tiefe Bisswunden
  • Bisswunden der Hand und im Gesicht
  • Bisswunden, die möglicherweise bis Periost oder Gelenkkapsel reichen
  • Immunsuppression/Immundefizienz
  • Leberinsuffizienz
  • Z.n. Milzexstirpation
  • Ödeme im betroffenen Gebiet

Jeder Menschen- und Tierbiss stellt aufgrund der durch die Zähne und den Speichel übertragenen sehr großen Anzahl an Mikroorganismen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine potentielle Infektionsgefahr dar, mit einer in der täglichen Praxis nicht immer gut erkannten Tiefe und Traumatisierung des Gewebes. Daher empfehlen wir als Regel auch dann eine prophylaktische Behandlung mit Antibiotika, wenn man Tiefe und Ausmaß der Bisswunde nicht sicher genug einschätzen kann. Dies gilt mit Nachdruck für die Indikationen, auf die sich andere Autoren bzw. Empfehlungen beschränken (siehe unten) [110], [111], [112].

Antibiotika für die Prophylaxe bei Bissen durch Hunde oder Katzen: Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor. Die prophylaktische Gabe sollte 3–5 Tage erfolgen.

Infizierte Bisswunden

Eitrige Bisswunden sind meist polymikrobiell besiedelt, nicht offensichtlich eitrige Infektionen eher mit Staphylokokken und Streptokokken. Pasteurella-Spezies finden sich sowohl in purulenten als auch in nicht eitrigen Infektionen [114].

Es empfiehlt sich je nach Tier und Ausmaß folgende kalkulierte Gabe von Antibiotika:

Erste Wahl bei Hunden und Katzen: Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor.

Zweite Wahl (je nach Tier und Ausmaß): Cefuroxim PLUS Clindamycin ODER Metronidazol gegen Anaerobier bei tiefen Bisswunden, ODER Moxifloxacin [109], [115] PLUS Clindamycin oder Metronidazol [12] ODER Piperacillin/Tazobactam (und so bald wie möglich das weitere Vorgehen nach Antibiogramm) [12].

Bei Verdacht auf MRSA/MR Staphylococcus pseudintermedius sind MRSA-wirksame Antibiotika einzubeziehen.

Bei Menschenbissen: Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor ODER Ertapenem, u.a. wegen Eikenella corrodens [12]; bei schweren Infektionen oder immunsupprimierten Patienten Piperacillin/Tazobactam.

Kommentar zur Evidenz: Die bisherige Studienlage zur prophylaktischen Antibiotika-Therapie bei Bisswunden ist nicht einheitlich und gestattet keine eindeutige Aussage. Der Nutzen scheint bei Hundebissen, mit denen sich ansonsten immunkompetente Patienten binnen 12–24 h vorstellen und die nicht sehr tief sind, marginal zu sein [110], [111]. Eine Cochrane-Analyse empfiehlt die prophylaktische Behandlung nur für Bisse an der Hand und für Menschenbisse. Es standen aber nur wenige klinische Studien zur Verfügung [112]. Da die Tiefe und das Ausmaß der Bisswunde aber nicht immer richtig durch eine angemessene Sondierung, die bis zur Faszie durchgeführt werden sollte, eingeschätzt werden können, empfehlen wir die Indikation für eine kurze Antibiotika-Prophylaxe auf alle Fälle auszuweiten, in denen nicht alle o.g. Kriterien zweifelsfrei ausgeschlossen werden können.

Die Empfehlungen zu bereits infizierten Bissen basieren vor allem auf den mikrobiologischen Befunden [114] und einzelnen Studien [12], [114], [115].

In den amerikanischen „Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections“ werden zur Behandlung von infizierten Menschenbissen Aminopenicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor sowie Ertapenem empfohlen. Die genannten Antibiotika besitzen eine Aktivität gegen Eikenella corrodens, Anaerobier und Streptokokken, aber keine Wirksamkeit gegen MRSA [12]. Demgegenüber wird Piperacillin/Tazobactam in den „Practice guidelines“ nicht empfohlen, eignet sich aber aufgrund seines Wirkspektrums für die Behandlung von schweren Infektionen nach Bissverletzungen durch Staphylococcus aureus (nur MSSA), gramnegative Erreger und Anaerobier gut, v.a. bei immunsupprimierten Patienten (hohe Dosierung möglich).


Anmerkungen

Dies ist das neunte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Nach Veröffentlichung der 1. Version der Leitlinie wurden von der Arbeitsgruppe folgende Dosierungsvorschläge aktualisiert: Ergänzende Anmerkungen zu den Dosierungen von Penicillin G und Penicillin V bei der Behandlung des komplizierten Erysipels (im Text und in Tabelle 2 [Tab. 2]).


Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


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