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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Knochen- und Gelenkinfektionen

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

  • corresponding author Mathias G. Vossen - Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Infektionen & Tropenmedizin, Allgemeines Krankenhaus Wien, Österreich
  • Rainer Gattringer - Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Klinikum Wels Grieskirchen, Wels, Österreich
  • Florian Thalhammer - Klinische Abteilung für Infektiologie und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien, Österreich
  • Matthias Militz - Abteilung für Septische und Rekonstruktive Chirurgie, BG-Unfallklinik Murnau, Deutschland
  • Gunnar Hischebeth - Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Universitätsklinikum Bonn, Deutschland

GMS Infect Dis 2020;8:Doc10

doi: 10.3205/id000054, urn:nbn:de:0183-id0000540

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000054.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Vossen et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das zehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Diese Kapitel befasst sich mit bakteriellen Knochen- und Gelenks- sowie Implantatinfektionen. Dabei sollte nach einer kalkulierten Initialtherapie nach Möglichkeit immer auf eine keimgerichtete Therapie mit einem gut an den Infektionsort penetrierenden und über die üblicherweise lange Therapiedauer gut verträglichen Antibiotikum umgestellt werden.


Einleitung

Entscheidend für den Verlauf und die Prognose von Knochen- und Gelenkinfektionen sind eine frühe Diagnose und eine adäquate Therapie. Diese besteht in dem radikalen chirurgischen Débridement, der Sequestrektomie bzw. der Synovektomie bei Gelenken, der Stabilisierung einer Fraktur/Pseudarthrose und der Versorgung der Haut-Weichgewebe-Defekte. Eine Antibiotika-Behandlung ist indiziert (Tabelle 1 [Tab. 1]).

Wenn irgendwie möglich sollte versucht werden, Probenmaterial zur mikrobiologischen Aufarbeitung zu gewinnen. Dies gilt insbesondere im Fall der chronischen Osteomyelitis, bei der kein akuter Handlungsbedarf besteht und somit die Diagnostik oberste Priorität haben sollte. Die Entnahme von Probenmaterial aus dem Knochen, am besten vor Beginn einer antimikrobiellen Therapie oder nach einer mindestens 2-wöchigen Antibiotikapause, gilt als klinischer Standard. Sollte im Fall einer akuten Osteomyelitis eine kalkulierte Initialtherapie begonnen worden sein, sollte die Umstellung auf eine gezielte Therapie erfolgen sobald ein Erregernachweis und das Ergebnis der Empfindlichkeitsprüfung vorliegen [1], [2].

Klassischerweise empfiehlt sich initial eine hochdosierte parenterale Therapie. Eine Sequenztherapie ist möglich, wenn mit der oralen Medikation adäquate Wirkstoffspiegel sichergestellt werden können. Die Studienlage erlaubt bei chronischen Osteomyelitiden, auch bereits initial eine hochdosierte orale Therapie mit Clindamycin oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol durchzuführen [3]. Doxycyclin und Tigecyclin weisen, je nach Art des infizierten Knochens, eine sehr unterschiedliche Penetration auf und sollten daher nur in speziellen Fällen eingesetzt werden. Eine Kombination von Rifampicin mit Fusidinsäure wurde lange Zeit problemlos eingesetzt, kann jedoch durch CYP3A4 Induktion zu niedrigen Fusidinsäure-Spiegeln führen und sollte aufgrund der Gefahr der Resistenzinduktion bis auf Weiteres eher zurückhaltend verwendet werden [4]. Die zusätzliche Verabreichung von Fosfomycin in den ersten zwei Wochen kann, unabhängig von der Genese der Osteomyelitis, erwogen werden [5], [6], [7]. Die Möglichkeiten und Vor- und Nachteile einer ambulanten parenteralen antimikrobiellen Therapie (APAT) sollten mit dem Patienten besprochen werden [8].

Bezüglich der Wahl des Therapeutikums scheint aufgrund der ohnehin notwendigen langen Therapiedauer kein Unterschied bezüglich Therapieerfolg oder Rezidivrate zwischen bakteriostatischen und bakteriziden antimikrobiellen Wirkstoffen zu bestehen [9].


Hämatogene Osteomyelitis

In osteomyelitis, there is an infection of the medullary cavity, with a distinction made between a post-traumatic/post-operative origin and a hematogenous origin. The pathogen spectrum in the hematogenous form varies according to age. In adulthood, monoinfections are dominated by Staphylococcus aureus, streptococci or enterobacteria.

Depending on the expected pathogen and local resistance situation, calculated treatment is started with a group 2 or 3 cephalosporin in combination with clindamycin or an aminopenicillin/beta-lactamase inhibitor (BLI). For staphylococcal infections, monotherapy with flucloxacillin or a group 1 cephalosporin is preferable. In principle, for flucloxacillin, as with all beta-lactams, continuous or more frequent dosing is preferable; however, experience shows that splitting the daily dose into 3 equal single doses (“q8” dosing) also results in adequate treatment success. In enterobacteria with resistance mechanisms, such as the formation of AmpC or extended spectrum beta-lactamases (ESBL), even a group 4 cephalosporin (only effective in case of infections by AmpC-producing pathogens) or a carbapenem must even be considered. The additional use of fosfomycin can be beneficial, especially in the first two weeks of treatment. As an alternative to beta-lactams, moxifloxacin can be used as monotherapy or a group 2 or 3 fluoroquinolone in combination with clindamycin.

Due to its high penetration into the bone, fusidic acid is also a good combination partner in the treatment of Staphylococcus aureus osteomyelitis.

The combination of fosfomycin with a cephalosporin may be considered, especially in complicated cases (for instance severe spondylodiscitis) [10].


Spondylodiscitis

Eine besondere Form der hämatogenen Osteomyelitis ist die Spondylodiscitis. Hier ist – wie bereits der Name suggeriert – nicht nur der Wirbelkörper selbst, sondern auch der Discus infiziert. Auch hier dominieren grampositive Kokken, insbesondere Staphylococcus aureus (einschließlich MRSA), als Infektionserreger. In Fällen, wo nur der Knochen betroffen ist, handelt es sich oft um Mycobacterium-tuberculosis-assoziierte Erkrankungen. Im Normallfall ist eine Therapiedauer von 6 Wochen ausreichend [11], [12]. Die Wahl der antimikrobiellen Wirkstoffe entspricht der für die hämatogene Osteomyelitis, da der Erreger vor Beginn der Behandlung meist nicht bekannt ist. Neben der Abnahme mehrerer Blutkulturen sollte auch mithilfe der CT-gestützten Punktion der Versuch einer Erregerisolierung unternommen werden. Bei unklarer Genese ist eine Fokussuche durchzuführen. Zu beachten ist die – wenn auch nur in einer retrospektiven Analyse aufgefallene – deutlich höhere Rezidivrate unter Vancomycin im Vergleich zu Daptomycin bei der MRSA-Spondylodiscitis [13]. Zudem sollte immer ein orthopädisches bzw. wirbelsäulenchirurgisches Konsil beauftragt werden, um die Notwendigkeit einer zusätzlichen chirurgischen Sanierung oder/und Miederanpassung zur Prävention von Wirbelkörperkompressionen abschätzen zu können.


Posttraumatische/postoperative Osteomyelitis

Diese entsteht posttraumatisch (durch direkte Kontamination während eines Traumas) oder postoperativ (intraoperativ). Hier ist ebenfalls in vielen Fällen Staphylococcus aureus das auslösende Pathogen, insbesondere bei der postoperativen Osteomyelitis. Häufig liegen jedoch auch Mischinfektionen mit Streptokokken, Enterobacteriaceae und Anaerobiern vor. Bei posttraumatischen Osteomyelitiden kann in einigen Fällen auch Pseudomonas aeruginosa als ursächlich erachtet werden.

Die Therapie muss möglichst frühzeitig in einem chirurgischen Débridement, der Entfernung etwaiger Fremdkörper mit Stabilisierung des Knochens und einer kalkulierten initialen Antibiotika-Behandlung bestehen. Das beim Débridement gewonnene Material sollte auf jeden Fall zur mikrobiologischen Aufarbeitung geschickt werden. Zur antimikrobiellen Therapie werden ein Aminopenicillin/BLI (i.v.), ein Cephalosporin der Gruppe 2 oder 3 (i.v.) oder Clindamycin empfohlen. Bei hohem Risiko für multiresistente Staphylokokken können Daptomycin, Linezolid, Teicoplanin oder ein hochdosiertes Cephalosporin der Gruppe 5 eingesetzt werden. Für letztere gibt es bislang jedoch wenig Erfahrungen; insbesondere stellt sich die Frage nach einer möglichen Resistenzentwicklung aufgrund der notwendigen langen Therapiedauer [14], [15]. Die Verwendung von Vancomycin kann wegen der geringen Knochenpenetration bei gleichzeitig limitierten maximalen Serumspiegeln aufgrund des nephrotoxischen Risikos nicht empfohlen werden. Rifampicin zeigt eine gute Penetration, sowohl in den Knochen als auch in Biofilme. Es ist somit grundsätzlich als zusätzliche Therapieoption geeignet. Der Einsatz sollte sich aber nach Möglichkeit auf die Behandlung von Fremdkörper-assoziierten Infektionen beschränken. Bei der Verwendung von Linezolid kann initial eine höhere Dosierung mit bis zu 3x 0,6 g oder eine „Frontloading“-Strategie mit 2x 1,2 g erwogen werden. Die zu erwartende höhere Wirksamkeit sollte jedoch streng gegen die möglichen Toxizitätseffekte abgewogen werden [16], [17], [18].

Die Kombination mit Fosfomycin während der ersten zwei Wochen der Therapie kann einen zusätzlichen Nutzen bringen. Wenn mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Infektion durch grampositive Erreger vermutet wird, kann auch eine ambulante intravenöse Therapie mit einem langwirksamen Glykopeptid wie Dalbavancin oder Teicoplanin erwogen werden. Liegt eine vermutete oder bestätigte Infektion mit P. aeruginosa vor, sollte ein Pseudomonas-wirksames Cephalosporin (z.B. Ceftazidim oder Cefepim) oder Piperacillin/Tazobactam verwendet werden.

Bei der chronischen Osteomyelitis müssen der infizierte Knochen und etwaige vorhandene Implantate entfernt werden. Hier sollte eine gezielte Antibiotika-Therapie erfolgen [19], [20].


Sternumosteomyelitis

Die Sternumosteomyelitis tritt im Allgemeinen postoperativ als Komplikation einer Sternotomie auf, sie kann jedoch selten auch hämatogen entstehen. Im Wesentlichen wird sie durch Staphylococcus aureus oder Koagulase-negative Staphylokokken, die nicht selten multiresistent sind, verursacht. Es gibt allerdings auch einzelne Berichte über pilzassoziierte sternale Infektionen [21], [22]. Die Antibiotika-Therapie erfolgt initial hochdosiert mit einem Isoxazolylpenicillin oder einem Cephalosporin der Gruppe 1 oder 2 in Kombination mit Clindamycin oder Fosfomycin. Bei Infektionen durch MRSA oder Methicillin-resistenten Koagulase-negativen Staphylokokken, wie z.B. Staphylococcus epidermidis, wird der Einsatz von Daptomycin oder Linezolid empfohlen [23]. Auch hier ist die Verwendung eines hochdosierten Cephalosporins der Gruppe 5 erwägenswert, jedoch bislang kaum erprobt [14].


Bakterielle Arthritis

Wesentliche Ursache der bakteriellen Arthritis ist die iatrogene Infektion. Dabei ist hinsichtlich der Prognose die Frühinfektion von der Spätinfektion zu differenzieren. Die Erreger sind meist Staphylokokken oder beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppen A, B, C und G. Andere Erreger wie Enterobacteriaceae und Gonokokken sind selten. Neben der unverzüglichen chirurgischen Therapie, auch zur Sicherung der Diagnose, wird eine ähnliche kalkulierte Antibiotika-Initialtherapie wie bei der postoperativen Osteomyelitis empfohlen. Ist der Erreger durch vorherige Punktion gesichert, kann bei den seltenen Infektionen durch Salmonellen oder Gonokokken die alleinige Antibiotika-Therapie als ausreichend erachtet werden.


Endoprothesen-/Fremdkörper-assoziierte Infektionen

60–70% der Endoprothesen-Infektionen entwickeln sich innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Implantation [24]. Dabei sind Staphylococcus aureus und Koagulase-negative Staphylokokken die häufigsten Verursacher. Polymikrobielle Infektionen kommen in etwa 15% der Fälle vor. Grundsätzlich besteht nicht nur bei Endoprothesen, sondern bei jedwedem Fremdkörper ein hohes Risiko der Biofilmbildung, besonders bei Koagulase-negativen Staphylokokken, welche zu einem hohen Prozentsatz Resistenzen gegen multiple Antibiotikaklassen aufweisen [25]. Propionibacterium acnes wird vor allem in infizierten Schulterprothesen gefunden, dabei ist eine Kontamination der Kultur letztlich jedoch nur schwer auszuschließen [24].

Der Ausbau bzw. Wechsel nach radikalem chirurgischem Débridement und eine, idealerweise auf den Erreger abgestimmte, Antibiotika-Gabe in maximaler Dosierung sind die Therapie der Wahl [26]. Explantierte Fremdkörper können zur Verbesserung der Sensitivität des Erregernachweises sonifiziert werden [27]. Dies kann auch bei primär aseptisch interpretierten Prothesenlockerungen zu einer Erregerdiagnostik führen [28]. Bei frühen Protheseninfektionen (innerhalb der ersten 2[–4] Wochen), können bereits der Austausch entfernbarer Oberflächen und chirurgisches Débridement gefolgt von einer drei- bis sechsmonatigen Therapie mit Biofilm-aktiven Substanzen (Rifampicin oder Hochdosis Daptomycin) zu einer Heilung führen („debridement, antibiotics, and implant retention [DAIR]“) [29], [30], [31], [32], [33]. Dabei zeigen Streptokokken-Infektionen eine größere Heilungstendenz als Infektionen mit Staphylococcus aureus [34]. Auch beim einzeitigen Implantataustausch sollte eine Biofilm-aktive Therapie über drei Monate verabreicht werden [35]. Nach der initialen vier- bis sechswöchigen intravenösen Therapie mit einem Aminopenicillin/BLI, einem Cephalosporin der Gruppe 1 oder 2 oder einem Glykopeptid, jeweils in Kombination mit Rifampicin, sollte die weitere orale Therapie mit Rifampicin in Kombination mit einem geeigneten Fluorchinolon (bevorzugt Levofloxacin oder Moxifloxacin) erfolgen, um eine Resistenzentwicklung gegen Rifampicin zu verhindern. Es gibt jedoch lediglich eine kleine randomisierte kontrollierte Studie zur Verwendung von Ciprofloxacin plus Rifampicin für Prothesenfrühinfektionen [36]. Die Fluorchinolone der Gruppe 3 (Levofloxacin) und Gruppe 4 (Moxifloxacin) sind aber vermutlich als dem Ciprofloxacin (Gruppe 2) überlegen anzusehen [36], [37]. Die korrekte Dosierung von Rifampicin ist nicht gänzlich unumstritten. Während vielfach eine Dosierung von 2x 0,3–0,45 g pro Tag empfohlen wird, gibt es auch pharmakokinetische Argumente für eine Dosierung von 1x 0,6 g [36], [38], [39]. Die Kombination von Daptomycin plus Rifampicin zeigte im Rattenmodell eine sehr gute Effizienz [40]. Fosfomycin hat im Tiermodell eine sehr gute Wirksamkeit in der Therapie von Implantat-assoziierten MRSA-Osteomyelitiden gezeigt, sollte jedoch aufgrund der raschen Resistenzentwicklung nicht als Monotherapie eingesetzt werden [7], [41], [42]. Linezolid wurde als Alternativtherapie für späte Protheseninfektionen diskutiert [43]. Heilungserfolge unter ausschließlicher konservativer Therapie sind sehr selten.


Anmerkungen

Dies ist das zehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Nach Veröffentlichung der 1. Version der Leitlinie wurden von der Arbeitsgruppe folgende Dosierungsvorschläge aktualisiert (Tabelle 1: Empfehlungen zur kalkulierten Antibiotika-Therapie von Knochen- und Gelenkinfektionen): Dalbavancin 1,5 g an Tag 1 und Tag 8, ausreichend für 8 Wochen ANSTATT Dalbavancin 1 g als erste Dosis, dann 1x/Woche 0,5 g als Erhaltungsdosis oder 1,5 g jeden 15. Tag.


Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


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