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Bakterielle gastrointestinale Infektionen gehören weltweit immer noch zu den häufigsten Todesursachen. Nach WHO-Schätzungen erkranken jährlich 1,7 Milliarden Menschen an Diarrhoe und pro Jahr sterben 760.000 Kinder an den Folgen [1]. Bei der überwiegenden Mehrzahl der Durchfallerkrankungen ist eine Infektion ursächlich. Trotz der hohen hygienischen Standards und verfügbarer Therapien gehören infektiöse Durchfallerkrankungen auch in Deutschland zu den häufigsten Infektionen. Sie sind jedoch in der Regel gut beherrschbar. Aus den nach einer epidemiologischen Studie ermittelten ca. jährlich 65 Millionen gastrointestinalen Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland ergibt sich eine Inzidenz von 0,95 Episoden/Personenjahr. Die Erkrankungsdauer liegt bei durchschnittlich 3,7 Tagen, wobei 78% der Erkrankungen mit Diarrhoe, 12% mit Erbrechen und 10% mit beiden Symptomen einhergehen [2]. Weitere Symptome sind Übelkeit, Bauchschmerzen und in einigen Fällen auch Fieber. Blut- und Schleimbeimengungen sowie stärkere Schmerzen und Fieber sind Hinweise auf einen invasiven Erreger, die klinischen Übergänge zur Enterokolitis bzw. Kolitis sind fließend. Als Erregertypen kommen Viren und Bakterien, in Deutschland seltener auch Parasiten (insbesondere Protozoen) in Frage. Weniger als 40% der Betroffenen werden ambulant ärztlich betreut, weniger als 3% werden hospitalisiert [3]. Die WHO unterscheidet drei klinische Entitäten, die wässrige (sekretorische) Diarrhoe einschließlich der Cholera, die blutige Diarrhoe sowie die persistierende, länger als 14 Tage dauernde Diarrhoe.

Bakterielle gastrointestinale Infektionen werden in der Regel durch Enterobakterien und andere gramnegative Erreger, durch toxinbildende grampositive oder gramnegative Erreger oder durch toxinbildende Anaerobier verursacht. Es imponieren am häufigsten Infektionen durch Enterotoxin-bildende Staphylococcus-aureus-Stämme (klassisches klinisches Bild einer „Lebensmittelvergiftung“ mit unmittelbarem Beginn (<4–6 Stunden) der Symptome nach dem Verzehr), noch vor Infektionen durch Campylobacter, Salmonellen und darmpathogene Escherichia coli [4]. Zu den nicht-bakteriellen Ursachen gehören hauptsächlich Noro- und Rotaviren. Deutlich seltener treten Erkrankungen durch Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum oder z.B. Entamoeba histolytica auf. Raritäten sind Vibrionen der Spezies parahaemolyticus und cholerae (siehe Tabelle 1 [Tab. 1]).

In den letzten Jahren hat sich die Zahl stationärer Aufnahmen wegen akuter infektiöser Durchfallerkrankungen in der Gruppe der über 65-jährigen Patienten pro Jahr mehr als verdoppelt. Geschuldet ist dies vor allem der Zunahme von Colitiden durch toxinbildende Clostridium-difficile-Stämme, die Sterbefälle sind um das 10-fache angestiegen [2].

Infektionen mit enteropathogenen Erregern zeigen unterschiedliche Verläufe. In der Mehrzahl handelt es sich um sekretorische Diarrhoen ohne Zeichen einer systemischen Inflammation (Cholera-like). Invasive Infektionen mit Beimengungen von Blut und Schleim sowie Fieber (Dysenterie) und je nach Erreger verschiedenen extraintestinalen Manifestationen oder bakteriämischer Absiedlungen können zu schweren, vital bedrohlichen Verläufen mit Hospitalisierung und letalem Ausgang führen. Ursache ist entweder die Produktion von Toxinen oder die Darminvasion bzw. -adhärenz der Erreger. Infektionsweg ist meist der Verzehr von bakteriell kontaminierten Lebensmitteln pflanzlicher oder tierischer Natur, aber auch von unsauberem Trinkwasser. Der direkte Kontakt zu infizierten Tieren spielt epidemiologisch eine eher untergeordnete Rolle. Eine nosokomiale Übertragung kann zu Ausbrüchen in Krankenhäusern und sonstigen Versorgungseinrichtungen des Gesundheitswesens führen. Der Selektionsdruck durch Antibiotika stellt eine der wesentlichen Ursachen für die Verbreitung von Clostridium-difficile-Infektionen dar.

Gemäß Infektionsschutzgesetz (IfSG) besteht eine Meldepflicht für gesicherte Infektionen bei bestimmten Erregern (siehe Tabelle 2 [Tab. 2]). Nach §6 (1) IfSG sind auch der Verdacht und die Erkrankung an einer mikrobiell bedingten Lebensmittelvergiftung oder an einer akuten infektiösen Gastroenteritis bei Personen mit Tätigkeit im Lebensmittelbereich (§42 Abs.1) und bei zwei oder mehr gleichartigen Erkrankungen, bei denen ein epidemiologischer Zusammenhang vermutet wird (Ausbruch), meldepflichtig. Für Clostridium difficile besteht eine besondere Meldepflicht für schwere Verläufe, wenn eines der folgenden vier klinischen Kriterien für einen schweren Verlauf erfüllt ist:

1.

Aufnahme zur Behandlung einer ambulant erworbenen Clostridium-difficile-Infektion in eine medizinische Einrichtung.

2.

Verlegung auf eine Intensivstation zur Behandlung der CDI oder ihrer Komplikationen.

3.

Chirurgischer Eingriff (Kolektomie) aufgrund eines Megakolon, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis.

4.

Tod <30 Tage nach Diagnosestellung und CDI als Ursache oder zum Tode beitragende Erkrankung und/oder Nachweis von Clostridium difficile des PCR-Ribotyps 027.

In Österreich gilt seit 2010 nach dem Epidemiegesetz die Meldepflicht bei schwer verlaufenden CDI. Ein schwerer Verlauf beinhaltet hier die Notwendigkeit der intensivmedizinischen Behandlung, chirurgische Eingriffe wegen einer CDI oder letaler Verlauf einer CDI.

Voraussetzung für eine aussagekräftige mikrobiologische Diagnostik ist die fachgerechte Gewinnung der Stuhlprobe. Für das mikrobiologische Labor sind anamnestische und klinische Angaben (z.B. Diarrhoe, ggf. mit blutigen/schleimigen Anteilen, persistierende Diarrhoe, Auslandsaufenthalt, Antibiotikabehandlung etc.) wichtig, um gezielt Enteritis/Kolitis-Erreger zu isolieren. Grundsätzlich gilt, dass das Ergebnis einer einzigen negativen Stuhlprobe relevante Erreger nicht sicher ausschließt. Das Probenmaterial in einer Menge von ca. 2–3 Löffeln Stuhl (möglichst von verschiedenen Stellen der Faeces) sollte zeitnah in das Labor gelangen, um das Überwuchern durch Begleitflora zu vermeiden. Auch sterben manche Erreger schon nach kurzer Zeit ab und Toxine werden deaktiviert (z.B. Shigellen, Campylobacter, Clostridium-difficile-Toxin). Bei Verdacht auf Infektion durch Clostridium difficile/Clostridium perfringens erhöht sich die Sensitivität des Toxin-Nachweises durch die Untersuchung mehrerer Stuhlproben. Der Bakterien-Nachweis erfolgt in der Regel über die Kultur, bei Verdacht auf Salmonellen auch mittels zusätzlicher Blutkultur und durch Toxin-Nachweise (wie im Falle von durch Staphylococcus aureus induzierten Erkrankungen) aus dem suspekten Lebensmittel oder wie bei Shigellen (Shiga-Toxine I und II) aus der Bakterienkultur über PCR-Verfahren und Immunoassays (EIA).

Die Diagnostik bei Verdacht auf eine Infektion mit Clostridium difficile (CDI), die aktuell nicht mehr ausschließlich als nosokomial erworben gelten kann, erfolgt in der Regel durch direkten Nachweis der Toxine A und/oder B. Der auch in einer kommerziellen Kombination mit dem Toxin-Test erhältliche Schnelltest auf die GDH (Glutamat-Dehydrogenase) des Erregers erlaubt den Nachweis von Clostridium difficile unabhängig von dessen Toxigenität und erhöht als Kombinationstest die Verlässlichkeit des schnellen Nachweises. Für die Typisierung von Isolaten ist weiterhin die aufwendige bakteriologisch anaerobe Kultur mit nachfolgender Ribotypisierung des Isolates in Speziallabors notwendig [5].

Der Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyten ist die Basis der therapeutischen Maßnahmen bei gastrointestinalen Infektionen. Es lassen sich drei Schweregrade der Dehydratation unterscheiden, eine frühe ohne weitere Symptome oder Befunde, eine moderate mit den klinischen Zeichen des herabgesetzten Hautturgors bzw. Hautelastizität, Durst und Delir und eine schwere mit Schock, Bewusstseinstrübung oder -verlust sowie akutem Nierenversagen. Die akute Substitution der Flüssigkeitsverluste kann durch orale Rehydratationslösungen gemäß WHO-Empfehlung (Formel: 13,5 g Glukose, 2,9 g Natriumcitrat, 2,6 g Natriumchlorid, 1,5 g Kaliumchlorid auf 1 Liter Wasser) oder unter den Bedingungen eines stationären Aufenthaltes durch parenterale Volumen- und Elektrolytgaben erfolgen. Exsikkose, hypovoläme Hypotonie (Volumenmangelschock), prärenales Nierenversagen, thromboembolische Ereignisse sowie ein erhöhtes Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko sind die Zielgrößen der Rehydratationsmaßnahmen. Eine routinemäßige kalkulierte antimikrobielle Therapie ist nicht indiziert. Insbesondere Erkrankungen durch Enterotoxin-produzierende Erreger wie Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens bedürfen keiner Antibiotika-Therapie. Diese Lebensmittelvergiftungen äußern sich durch Erbrechen, Diarrhoe und Bauchkrämpfe, die meist von kurzer Dauer und selbstlimitierend sind. Die Therapie erfolgt symptomatisch durch Elektrolytsubstitution und Flüssigkeitsersatz.

Eine Antibiotika-Therapie sollte bei Hinweisen auf eine invasive Infektion erfolgen. Klinische Zeichen sind Blut- und Schleimbeimengungen zum Stuhl, Fieber über 38,5°C, deutliche Reduktion des Allgemeinzustandes und hohe Entzündungsparameter im Labor. Auch das Vorliegen von Risiken für schwere Verläufe wie z.B. bei immunsupprimierten oder durch Multimorbidität beeinträchtigten Patienten, bei Dialysepflicht, hohem Alter und Tumorerkrankung können eine Indikation für eine antiinfektive Therapie sein. Fehlende klinische Besserung oder das Vorliegen von Besonderheiten wie Gefäß- oder Gelenkprothesen (insbesondere relevant bei Salmonellen-Infektionen) kann ebenfalls eine Indikation für die Antibiotika-Therapie darstellen [6].

Antibiotika der Wahl für die kalkulierte empirische Therapie sind Azithromycin, Ciprofloxacin oder auch (nur i.v.) Cefotaxim/Ceftriaxon (siehe Tabelle 3 [Tab. 3]) [7].

Nach erfolgtem Erregernachweis und Kenntnis des Resistenzverhaltens kann eine Anpassung der verordneten Antibiotika im Sinne einer gezielten Therapie erforderlich sein (siehe Tabelle 4 [Tab. 4]).

Bei Verdacht oder Nachweis einer Infektion durch enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) galt die Anwendung von Antibiotika als kontraindiziert, da ältere Arbeiten den Verdacht erhoben, durch die Antibiotika steige das Risiko für ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), bzw. die Toxin-Freisetzung werde erhöht (vermutete Jarisch-Herxheimer-Reaktion) und die Persistenz der Erreger verlängert (z.B. [8]). Andere Arbeiten stellten fest, dass eine Antibiotika-Gabe von Vorteil ist [9], [10]. Vorteilhafte Effekte wurden u.a. für Chloramphenicol, Meropenem, Azithromycin, Rifaximin und Tigecyclin berichtet [11]. Als günstig im deutschen EHEC/STEC-Ausbruch 2011 erwiesen sich Azithromycin, Rifaximin, Meropenem und Tigecyclin – sie erhöhten weder die Phagen-Aktivität noch die Toxin-Ausschüttung und verbesserten die intestinale Erreger-Elimination [12]. Lediglich für Ciprofloxacin wurde eine signifikant erhöhte Toxin-Produktion festgestellt. Wegen des Risikos der ESBL-Bildung gelten heute Carbapeneme wie Meropenem bei EHEC-Infektion mit extraintestinaler oder generalisierter Form als Therapeutika der ersten Wahl [13].

Einen Sonderfall unter den bakteriellen gastrointestinalen Infektionen stellt die Divertikulitis als symptomatische Divertikulose dar, die seitens der Behandlung meist ein Feld für die Chirurgie ist. Bei einigen Formen, wie der unkomplizierten Divertikulitis mit Risiko für einen komplizierten Verlauf (arterielle Hypertonie, chronische Nierenerkrankungen, Immunsuppression), wird eine Antibiotika-Therapie empfohlen. Grundlage der Therapie sind Präparate, wie sie für komplizierte intraabdominelle Infektionen empfohlen werden. Klinisch verwendet werden meist Cefuroxim, Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Ampicillin/Sulbactam, Piperacillin/Tazobactam [14]. Jedoch muss jede Therapie dieser polymikrobiellen Infektionen individuell, Patienten-angepasst und unter Beachtung eines potenziellen Risikos für multiresistente Erreger gestaltet werden. Nähere Angaben hierzu finden sich in Kapitel 7 [15], z.B. zu Peritonitis.

Eine weitere Besonderheit stellen Infektionen durch Entero- und Cytotoxin-produzierende Clostridium-difficile-Stämme dar. Deren Prävalenz hat durch das Auftreten neuer hypervirulenter Varianten (v.a. Ribotyp 027/NAP-1) seit den 2000er Jahren drastisch zugenommen, ebenso die Zahl schwerer Verläufe, einhergehend mit Therapieversagern und einer Rückfallquote von mindestens 20–25% im Gefolge bisheriger Therapieregimes. Für die Abschätzung des Schweregrades einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) sollten folgende Parameter berücksichtigt werden: Fieber >38,5°C, Leukozytose >15.000x 10⁹/l, Linksverschiebung >20%, stabkernige Granulozyten, Hypalbuminämie <30 g/l, Kreatinin-Anstieg >50% des Ausgangswertes, Laktaterhöhung ≥5 mmol/l und Alter >65 Jahre. Als gesicherte Risikofaktoren für ein Rezidiv sollen Alter >65 Jahre, Fortsetzung oder erneute Antibiotika-Therapie und ein vorausgegangenes Rezidiv berücksichtigt werden. Niereninsuffizienz und Immunsuppression sind Faktoren, die relevant sein können.

Der Nachweis einer toxigenen Clostridium-difficile-Infektion (CDI) sollte neben der Behandlung des Erregers gegebenenfalls auch zum Wechsel einer laufenden Antibiotika-Therapie führen. Kolitogene Substanzen, die zur Reduktion oder auch Eradikation wesentlicher Teile der anaeroben Darmflora führen, vor allem von Bacteroides fragilis und Prevotella intermedia, sollten durch weniger selektierende Substanzen wie Tigecyclin ersetzt werden. Die Selektion von Clostridium difficile wird durch solche Antibiotika betrieben, die eine anaerobe Wirksamkeit haben und die in den vergangenen Jahren durch häufigen Einsatz aufgefallen sind. Hierzu gehören die Cephalosporine der Gruppen 2, 3 und 4, Clindamycin, Carbapeneme, Fluorchinolone, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, aber auch Penicillin-Kombinationen mit anaerober Wirksamkeit [16]. Sowohl Metronidazol als auch Vancomycin erwiesen sich zudem als Promotoren der Selektion von Vancomycin-resistenten Enterokokken [17].

Die Therapie der CDI basiert auf den Substanzen Metronidazol, Vancomycin und Fidaxomicin, deren Auswahl sich anhand des klinischen Schweregrades, der Rezidiv-Häufigkeit und des Rezidiv-Risikos der Infektion definiert (siehe Tabelle 5 [Tab. 5]) [5]. Die Erst-Therapie leichter bis schwerer Infektionen ohne Risiko für einen Rückfall basiert weiterhin auf den Substanzen Metronidazol und Vancomycin. Die orale Applikation von Metronidazol ist Therapie der Wahl bei leichteren bis moderaten Verläufen (Diarrhoe ohne Risikofaktoren für schweren Verlauf). Die Initialtherapie einer schweren CDI oder einer moderaten CDI mit Risikofaktoren für schweren Verlauf erfolgt mit Vancomycin, die Behandlung eines Rezidivs oder einer CDI mit hohem Rezidiv-Risiko, also meist bei Patienten >65 Jahre und bei Patienten nach erfolgloser Behandlung mit Metronidazol [18], erfolgt mit Fidaxomicin. Unklar ist die eindeutige Präferenz der Therapie des ersten Rezidivs, hier konkurrieren Vancomycin und Fidaxomicin. Die letztere Substanz mit schmalem Wirkspektrum weist insofern Vorteile auf, als mit ihr die Reduktion des anaeroben Mikrobioms des Darmes nicht wesentlich beeinflusst und die Toxin-Bildung reduziert wird. Beides Gründe, warum in Studien geringere Rückfallquoten bei gleich guten Therapieerfolgen wie mit Vancomycin gesehen wurden [19], [20]. Die Hauptindikation für Fidaxomicin liegt somit bei der Therapie des Clostridium-difficile-Infektions-Rezidivs, beim ersten Rezidiv noch als Alternative zu Vancomycin, beim zweiten Rezidiv als Mittel der Wahl in Alternative zum Vancomycin mit Ausschleichschema. Hinzu kommt, dass mittlerweile gesicherte Resistenzen gegenüber Vancomycin in europäischen Ländern vorliegen, die zeigen, dass die Therapiemöglichkeiten abnehmen: In Spanien wurden entsprechende Raten von 3,1–12%, in Italien von 15% und in Dänemark von 4% ermittelt [21]. Auch Metronidazol weist in Europa bereits relevante Resistenz-Raten auf: 6,3% in Spanien [22], 2,5% in der Schweiz, 4,5% in Tschechien und 8,7% in Dänemark [21]. Zumindest bis zum Jahr 2013 wurden in Deutschland keine Resistenzen bei den in der PEG Studie 2013 getesteten 500 Isolaten gefunden [23]. Alternativen zu diesen drei Präparaten, die allerdings lediglich im Rahmen von Fallserien klinisch erprobt wurden, finden sich im Rifaximin, welches nach Studienlage Resistenz-Raten von 5,1% bei hospitalisierten Patienten [23] bis 40,4% in Deutschland aufweist, (hingegen 0% in Österreich und 2,5% in der Schweiz) [21] und im Tigecyclin [24]. Teicoplanin soll nach älteren Daten effektiver als Vancomycin sein, hat sich in der Behandlung von CDI aber nie durchgesetzt [25], [26]. Mit Fusidinsäure wurden häufig Resistenzbildungen unter der Therapie beobachtet [27].

Kontrovers diskutiert wird die Anwendung von Probiotika mit Escherichia coli Nissle oder Zubereitungen mit Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium spp. und Lactobacillus rhamnosus. Im Falle von Saccharomyces boulardii als Probiotikum wird über Fungämien bei kritisch kranken onkologischen Patienten berichtet [28]. Eine Cochrane-Analyse kommt zu dem Ergebnis, dass von 8.014 Studienpatienten lediglich 352 älter als 18 Jahre waren, und dass daher und wegen der Heterogenität der Studien bezüglich Studienendpunkten und verwendeten Substanzen aktuell keine Empfehlung zur Therapie der akuten infektiösen Gastroenteritis gegeben werden kann [29]. Auch wenn Probiotika bei CDI therapeutisch nicht erfolgreich sind, unterstützen sie die adäquate Antibiotika-Therapie und können das Befinden des Patienten verbessern. Überzeugend konnte dies allerdings bislang nur für Antibiotika-assoziierte Diarrhoe gezeigt werden [30]. Den Ansatz einer suffizienten Rekonstitution der anaeroben Flora im Mikrobiom des Darmes kann die Gabe von Probiotika nicht leisten. Erfolgreicher ist hier die „Transplantation“ von Stuhl im Sinne eines fäkalen Mikrobiomtransfers (FMT). Eine Analyse der zahlreichen verfügbaren Fallserien und Einzelfallberichte zeigt, dass methodisch die nasogastrale Instillation eine Erfolgsrate von lediglich 77% aufweist, während die rektal-koloskopische Applikation eine bessere Erfolgsquote von bis zu 94% zeitigte [31]. Bei 90% der Patienten mit multipel rezidivierender CDI, die in Kapseln eingeschlossenen Stuhl über zwei Tage einnahmen, wurde eine dauerhafte Resolution erreicht [32]. Im Rahmen der fäkalen Mikrobiom-Transplantation ist eine längerfristige Wiederherstellung der fäkalen Flora für bis zu 24 Wochen erreichbar. Besondere Aufmerksamkeit erfährt diese bislang experimentelle Therapieform, nachdem eine in den Niederlanden durchgeführte randomisiert kontrollierte Studie bei Patienten mit multiplen CDI-Rezidiven frühzeitig beendet werden konnte, da bereits nach Einschluss von 43 Patienten die Stuhltransplantation der konventionellen Therapie mit Vancomycin signifikant überlegen war in Bezug auf Therapieansprechen und Rezidivfreiheit („sustained response“) [33]. Das Wissen der immunologischen Zusammenhänge und die sich daraus ergebenden Konsequenzen hinsichtlich des FMT sind allerdings noch unvollständig. Auch ist die aufwendige Herstellung der „Transplantate“ bisher nicht standardisiert; unbedingt ist auf die adäquate Durchführung umfangreicher Ausschlusstests bezüglich Infektionsrisiken (z.B. HIV, Hepatitis B/C, darmpathogene Erreger) zu achten. Weder gibt es hier bislang eine internationale bindende Festlegung, noch ist abschließend über eine Zulassung des Transplantats als Medikament (mit dem Anwendungszweck der Heilung des Patienten) oder – wie jedes Transplantat – als Medikalprodukt [34] entschieden. Die Diskussion um den Status des FMT ist in Europa und Nordamerika nicht abgeschlossen und konfrontiert daher den Behandler, der sich bislang auf einen individuellen Heilversuch berufen muss, unter Umständen auch mit forensischen Fragestellungen. Die Evidenz für einen FMT als Standardtherapie bei rezidivierender CDI ist aktuell noch nicht gegeben, eine generelle Empfehlung für die klinische Praxis daher nicht möglich. Dies wird – unter Verweis auf die einzige bislang verfügbare, randomisierte kontrollierte Studie zum FMT [32] – in einer europäischen Empfehlung [35] anders gesehen.

Bei schwerem Krankheitsbild und hochgradigem Verdacht auf eine Clostridium-difficile-Ätiologie sollte die Therapie empirisch-kalkuliert beginnen. Nur bei sehr leichter Symptomatik kann nach alleinigem Absetzen einer laufenden Antibiotika-Gabe, falls möglich, der Spontanverlauf mit Sistieren der Diarrhoe abgewartet werden, bevor eine kausale Therapie begonnen wird.

Dies ist das vierzehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.