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GMS Infectious Diseases

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

ISSN 2195-8831

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Infektionen: Infektionen durch multiresistente gramnegative Stäbchen – ESBL-Bildner, Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae, Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii

Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie

  • corresponding author Béatrice Grabein - Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Klinikum der Universität München, München, Deutschland
  • Michael Ebenhoch - Stabsstelle Hygiene, Klinische Infektiologie und Mikrobiologie, BG-Unfallklinik Murnau, Deutschland
  • Ernst Kühnen - Mikrobiologie & Hygiene, MVZ Synlab Trier, Deutschland
  • Florian Thalhammer - Klinische Abteilung für Infektiologie und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien, Österreich

GMS Infect Dis 2020;8:Doc04

doi: 10.3205/id000048, urn:nbn:de:0183-id0000485

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/id/2020-8/id000048.shtml

Veröffentlicht: 26. März 2020

© 2020 Grabein et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Dies ist das sechzehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.

Infektionen durch resistente gramnegative Erreger sind eine Herausforderung. In diesem Kapitel werden Therapieempfehlungen für die gezielte Therapie von Infektionen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae, Carbapenemase-bildende Enterobactaeriaceae und Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii gegeben, die auf der begrenzten verfügbaren Evidenz beruhen.


Antibiotika zur Therapie von Infektionen durch MRGN

Amoxicillin/Clavulansäure und Piperacillin/Tazobactam

Definitionsgemäß hemmt Clavulansäure in vitro ESBL-positive Enterobakterien und hat im Vergleich zu Sulbactam eine höhere Beta-Lactamase-Inhibitor (BLI) Aktivität [1]. Tazobactam besitzt eine stärkere inhibitorische Aktivität als Clavulansäure und Sulbactam gegen ESBL, zeigt jedoch fast immer eine unzureichende inhibitorische Aktivität gegen Carbapenemasen [2]. Rezente Studien zeigen, dass bei gegebener In-vitro-Empfindlichkeit Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Piperacillin/Tazobactam zur Therapie von Infektionen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae eingesetzt werden können [3], [4]. Hierbei muss jedoch ein Inokulum-Effekt berücksichtigt werden, welcher bei Piperacillin/Tazobactam ausgeprägter als bei Amoxicillin/Clavulansäure ist [5], [6], [7]. Als logische Konsequenz wurden in den aktuellen EUCAST-Richtlinien separate Grenzwerte für Amoxicillin/Clavulansäure für Urinisolate von Escherichia coli eingeführt [8]. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass in unterschiedlichen Ländern und Regionen unterschiedliche ESBL-Typen vorhanden sind. Die klinischen Daten beziehen sich überwiegend auf Typen, die in Spanien und Italien weit verbreitet sind. Inwieweit diese Daten auf deutsche oder österreichische Verhältnisse übertragbar sind, ist derzeit nicht eindeutig geklärt.

Temocillin

Temocillin, 1988 eingeführt, ist ein semisynthetisches 6-α-Methoxyderivat von Ticarcillin, welches gegen zahlreiche Enterobakterien wirksam ist, jedoch nicht gegen Non-Fermenter, grampositive Aerobier und Anaerobier. Die Methoxygruppe bewirkt, dass Temocillin gegen zahlreiche Beta-Lactamasen [9], inklusive ESBL [10], [11], AmpC [12] und gegen Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen (KPC), jedoch nicht gegen Metallo-Beta-Lactamasen und OXA-48 stabil ist. Die Standarddosierung beträgt 2x 2 g und die zugelassene maximale Dosierung 3x 2 g Temocillin. Eine kürzlich publizierte Studie empfiehlt für kritisch kranke Patienten eine Tagesdosis von 6 g Temocillin, entweder dreimal täglich intermittierend oder nach einer Ladungsdosis von 2 g Temocillin kontinuierlich [13]. Eine englische Studie mit einem breiten Indikationsspektrum (Harnwegsinfektion, Bakteriämie, Pneumonie) bestätigt die Wirksamkeit von Temocillin bei ESBL- bzw. AmpC-positiven Enterobakterien-Infektionen [14]. Temocillin ist in Belgien, Frankreich und Großbritannien, jedoch nicht in Deutschland, Österreich und der Schweiz zugelassen. In begründeten Fällen ist die Einzeleinfuhr nach §73 Abs.3 AMG aber möglich.

Avibactam

Avibactam ist der erste Vertreter einer neuen Klasse von Nicht-Beta-Lactam-Beta-Lactamase-Inhibitoren. Diese BLI sind potenter und breiter wirksam als Tazobactam. Sie schließen auch Beta-Lactamasen der Ambler Klassen A (inklusive Carbapenemasen wie KPC), C (AmpC) sowie D ein (Tabelle 1 [Tab. 1]) [15], [16]. Avibactam ist in der Kombination mit Ceftazidim bereits zugelassen und wird in der Kombination mit Ceftarolin bzw. Aztreonam in Studien z.Zt. geprüft.

Ceftazidim/Avibactam

Die fixe Kombination Ceftazidim/Avibactam hat aufgrund der oben erwähnten Beta-Lactamase-Aktivität gegen AmpC-Beta-Lactamasen auch eine etwa vierfach stärkere Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa als Ceftazidim alleine [17]. Bedingt durch den Austausch einer Aminosäure in der Carbapenemase KPC-2 wurden bei Escherichia coli bereits Resistenzen gegen Ceftazidim/Avibactam beobachtet [3]. Die empfohlene Dosierung ist 3x 2,5 g Ceftazidim/Avibactam entsprechend einem Verhältnis von 2 g Ceftazidim zu 0,5 g Avibactam. Es liegen auch Phase-1-Studiendaten zu 3x 4 g Ceftazidim/Avibactam (3 g + 1 g) vor [18]. Die Elimination der beiden Arzneistoffe erfolgt ausschließlich renal, weshalb entsprechende Dosisanpassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig sind. Die Konzentration beider Substanzen in der Epithelial lining Flüssigkeit (ELF) betrug etwa 30% der Plasmakonzentration. Die Zulassung erfolgte für komplizierte intraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis, nosokomiale Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, sowie für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober gramnegativer Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen.

Ceftolozan/Tazobactam

Ceftolozan ist dem Ceftazidim strukturell ähnlich, unterscheidet sich jedoch von Ceftazidim durch die Seitenkette an Position 3 [19]. Hieraus resultiert eine starke Bindung an die Penicillin-bindenden Proteine, welche für die hohe Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, einschließlich mehrfach resistenter Stämme, verantwortlich ist [20]. Die fixe Kombination ist zudem wirksam gegen ESBL-positive Enterobakterien, jedoch nicht gegen AmpC- und Carbapenemase-bildende Stämme (Tabelle 2 [Tab. 2]) [21], [22]. Ceftolozan/Tazobactam ist für die Behandlung intraabdomineller Infektionen (in Kombination mit Metronidazol) [23] sowie komplizierter Harnwegsinfektionen und der Pyelonephritis [24] zugelassen. Die zugelassene Dosierung von Ceftolozan/Tazobactam (in einem Verhältnis von 2:1) beträgt 3x 1,5 g bei einer Infusionsdauer über eine Stunde, für die Behandlung der Pneumonie wird eine Dosierung von 3x 3 g in der Zulassungsstudie verwendet (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02070757).

Ertapenem

Ertapenem ist ein Carbapenem ohne Aktivität gegen Non-Fermenter und Enterokokken. Im Gegensatz zur US-amerikanischen Zulassung ist Ertapenem in Europa nur für die Therapie von intraabdominellen Infektionen, ambulant erworbenen Pneumonien, akuten gynäkologischen Infektionen sowie Haut- und Weichgewebeinfektionen beim diabetischen Fußsyndrom zugelassen, jedoch nicht für Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis, obgleich es hierfür gute Studiendaten gibt [25]. Ertapenem ist wie alle Carbapeneme gegen ESBL-positive Enterobakterien aktiv. Die Dosierung beträgt aufgrund der langen Halbwertszeit 1x 1 g Ertapenem, wobei zur Behandlung der nicht urogenitalen Infektionen wegen der hohen Eiweißbindung die zulassungsüberschreitende Dosierung (Off-Label-Use) von 1x 2 g Ertapenem empfohlen wird [26]. Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei diesen durch höhere Plasmaspiegel klassentypische ZNS-Nebenwirkungen auftreten können.

Tigecyclin

Tigecyclin, eine Weiterentwicklung von Minocyclin, ist der erste Vertreter der Glycylcycline mit einem breiten Wirkspektrum, welches MRSA, VRE und ESBL-bildende Enterobacteriaceae einschließt. Pseudomonas aeruginosa wird hingegen nicht erfasst, im Gegenteil sogar selektioniert.

Aufgrund der sehr guten Membrangängigkeit und des damit verbundenen hohen Verteilungsvolumens erreicht Tigecyclin nur sehr geringe Serumkonzentration. Damit ist die Substanz nur bedingt zur Therapie von bakteriämisch verlaufenden Infektionen geeignet [27]. In klinischen Studien zeigte sich eine signifikante Unterlegenheit im Vergleich zu Imipenem bei der Behandlung von Patienten mit einer Acinetobacter-baumannii-Bakteriämie [28]. Auch in der Behandlung von Patienten mit nosokomialer, beatmungsassoziierter Pneumonie war Tigecyclin dem Imipenem signifikant unterlegen [29], [30]. Die Ursache hierfür dürfte ein zu niedriges Verhältnis AUC/MHK aufgrund der nur mäßigen Lungenpenetration gewesen sein. In einer Phase-II-Studie wurde Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie in höherer Dosierung eingesetzt. Der klinische Heilungserfolg war in der Gruppe der Patienten, die 200 mg als Anfangsdosis und danach 100 mg alle 12 h erhielten, höher als in der Gruppe der mit Imipenem behandelten Patienten und der Gruppe, die Tigecyclin in einer niedrigeren Dosierung (150 mg als Anfangsdosis, danach 75 mg alle 12 h) erhielten [31]. Deshalb sollte Tigecyclin bei schweren Infektionen in der beschriebenen höheren Dosierung eingesetzt werden [31].

Fosfomycin

Fosfomycin sollte zur Vermeidung des Risikos einer Resistenzentwicklung unter Therapie immer nur im Rahmen einer Kombinationstherapie und im Hinblick auf das PK/PD-Verhältnis in hoher Dosierung (bis 24 g Fosfomycin/Tag, siehe Tabelle 2 [Tab. 2] und Tabelle 3 [Tab. 3]) verabreicht werden [32], [33]. Fosfomycin weist zahlreiche positive Eigenschaften wie fehlende Proteinbindung, hohe Wirkspiegel sowie sehr gute Penetration in Muskel, Lunge, Knochen, Liquor [34] und Biofilme sowie Schutz vor Ototoxizität und Nephrotoxizität [35] auf. Als negativ sind die hohe Natriumbelastung (14,5 mval Na+ pro g) und die verstärkte Kaliumsekretion zu werten.

Eine frühe Metaanalyse untersuchte die Wirksamkeit von Fosfomycin bei ESBL-positiven Stämmen von Escherichia coli bzw. Klebsiella pneumoniae und schlussfolgert, dass Fosfomycin bei Harnwegsinfektionen eingesetzt werden kann [36]. Eine im selben Jahr publizierte spanische Studie berichtete allerdings, dass mit zunehmender Zahl der Fosfomycin-Verordnungen ein Anstieg der Resistenzrate bei den ESBL-positiven Escherichia-coli-Stämmen gegenüber Fosfomycin von 4,4% (2005) auf 11,4% (2009) verbunden war [37].

Colistin

Bei den Dosisangaben ist zu beachten, dass 30 mg Colistin-Base 1 Mio. IE entsprechen.

Colistin ist sowohl gegenüber ESBL-bildenden Enterobacteriaceae als auch gegenüber Carbapenemase-bildenden Enterobacteriaceae in vitro wirksam. Colistin wirkt ebenfalls gegenüber Carbapenem-resistenten Acinetobacter-baumannii-Stämmen und gegenüber multiresistenten Pseudomonas-aeruginosa-Isolaten.

Colistin ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen: Beatmungsassoziierte Pneumonie, Bakteriämie/Sepsis, Abdominal-, Harnwegs- und Knocheninfekte sowie Meningitis [38]. Die initiale i.v. Ladungsdosis soll bei 9–12 Mio. IE liegen [39], da ausreichend hohe Wirkspiegel sonst erst nach 2–3 Tagen erreicht werden. Höhere Erhaltungsdosen werden unter Beachtung von Körpergewicht, Kreatinin-Clearance und Neurotoxizität meist gut toleriert [39], [40].

Zusätzlich zur systemischen Gabe besteht die Möglichkeit der inhalativen Gabe zur Behandlung der Pneumonie. Es werden damit deutlich höhere Konzentrationen im Sputum [41] und im Lungengewebe [42], [43] erreicht als bei der intravenösen Applikation. Die zusätzliche inhalative Therapie führte zur schnelleren mikrobiologischen Eradikation und zu höheren klinischen Heilungsraten. Allerdings ließ sich in den bisherigen klinischen Studien keine Senkung der Letalität nachweisen [44], [45]. Die Applikation sollte über einen Ultraschallvernebler mit einer anzustrebenden Partikelgröße von 3–5 µm erfolgen [46].

Aufgrund der sehr schlechten Penetration von Polymyxinen in das ZNS bei intravenöser Gabe kann Colistin bei Patienten mit ZNS-Infektionen intraventrikulär bzw. intrathekal verabreicht werden.


Therapie von Infektionen durch Extended-Spektrum-Beta-Lactamase-bildende Enterobacteriaceae

„Extended-Spektrum“ Beta-Lactamase (ESBL; Beta-Lactamasen mit erweitertem Wirkspektrum) produzierende Enterobakterien haben in den letzten Jahren massiv an Bedeutung gewonnen und stellen heute in Europa ein größeres therapeutisches Problem als Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme dar [47]. Die Beta-Lactamasen können gemäß Ambler-Klassifikation in vier Klassen (A–D, Abbildung 1 [Abb. 1]) [48] sowie nach Bush-Jacoby phänotypisch bzw. funktional in drei Gruppen unterteilt werden. Klasse A und D Enzyme hydrolysieren Penicilline sowie – im geringeren Ausmaß – Oxyimino-Cephalosporine; Klasse C Beta-Lactamasen hydrolysieren Cephalosporine stärker als Penicilline [49]. Das Wissen um die einzelnen Beta-Lactamasen ist angesichts der neuen Therapieoptionen notwendig, um die neuen Cephalosporin-Kombinationen punktgenau einsetzen und Carbapeneme in der Therapie von ESBL-positiven Enterobakterien einsparen zu können; diese sind häufig auch gegen Fluorchinolone resistent.

Als Therapieoptionen stehen derzeit Beta-Lactamase-Inhibitoren (Avibactam, Clavulansäure, Tazobactam) in fixer Kombination mit einem Penicillin (Amoxicillin/Clavulansäure, Piperacillin/Tazobactam) oder Cephalosporin (Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam) sowie Temocillin, die Carbapeneme (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin, Meropenem), Colistin, Fosfomycin und Tigecyclin zur Verfügung.


Therapie von Infektionen durch Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae

Die Therapie von Infektionen durch Carbapenemase-bildende Enterobacteriaceae, vor allem Klebsiella pneumoniae, aber auch Escherichia coli und andere Vertreter, sogenannte 4MRGN, ist gekennzeichnet durch extrem limitierte Therapieoptionen und das Fehlen prospektiver, randomisierter multizentrischer Studien. Zwei prospektive randomisierte Studien untersuchen derzeit Colistin in Monotherapie versus Colistin in Kombination mit einem Carbapenem (NCT01732250 und NCT01597973). Die Ergebnisse der Studien standen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der vorliegenden Empfehlungen noch nicht zur Verfügung [50]. Die derzeitigen Therapieempfehlungen basieren demnach im Wesentlichen auf Fallserien, Beobachtungsstudien, nicht randomisierten Vergleichsstudien und Expertenmeinungen und konzentrieren sich auf Infektionen durch Klebsiella pneumoniae, meist mit Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen (KPC), OXA-48 oder Metallo-Beta-Lactamasen (z.B. VIM). Ob die Ergebnisse auch auf andere Enterobacteriaceae mit Carbapenem-Resistenz und andere Mechanismen der Carbapenem-Resistenz zu übertragen sind, ist derzeit unklar.

Die Prävalenz Carbapenem-resistenter Klebsiellen steigt auch in Deutschland langsam an, ist aber nach wie vor sehr gering. Das Antibiotika-Resistenz-Surveillance-System (ARS) am RKI weist für das Jahr 2015 eine Prävalenz von 0,4% Carbapenem-intermediären und -resistenten Stämmen bezogen auf Imipenem und Meropenem aus (https://ars.rki.de/Content/Database/ResistanceDevelopment.aspx). In der PEG Resistenzstudie 2013 betrug der Anteil der nicht mehr voll empfindlichen Stämme 1,6% (Imipenem) bzw. 1,3% (Meropenem) (https://www.p-e-g.org/resistenzdaten.html). Die Daten des Nationalen Referenzzentrums für gramnegative Erreger zeigen, dass in Deutschland vor allem OXA-48 gefunden wird, daneben KPC-2, VIM-1, NDM-1 und KPC-3 [51].

Als in vitro wirksame Therapieoptionen stehen prinzipiell Colistin, Tigecyclin, einige Aminoglykoside und Fosfomycin zur Verfügung. Auch Ceftazidim/Avibactam ist gegenüber KPC-Bildnern in vitro wirksam. Der Stellenwert von Ceftazidim/Avibactam als Möglichkeit zur Behandlung von Infektionen durch KPC-Bildner ist aufgrund der limitierten klinischen Daten derzeit aber noch nicht abzuschätzen.

Der Nachweis einer Carbapenemase als Resistenzmechanismus führt nicht immer zu einem phänotypisch resistenten Erreger. Daher spielt die Kenntnis über die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Erregers eine wesentliche Rolle, weshalb mikrobiologische Laboratorien bei Carbapenemase-Bildnern unbedingt die MHK für Imipenem und/oder Meropenem berichten sollten. Die MHK für Ertapenem ist zwar der beste Marker für das Vorliegen einer Carbapenemase, sie spielt jedoch für die Frage einer Option für eine Kombinationstherapie eine untergeordnete Rolle. Für MHK-Werte bis 8 mg/l gegenüber Meropenem wird eine Wirksamkeit als Kombinationspartner postuliert.

Die bisher vorliegenden klinischen Daten, die allerdings aus nicht randomisierten Studien mit kleinen Fallzahlen stammen, deuten darauf hin, dass bei Infektionen durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae vorzugsweise eine Kombinationstherapie unter Einschluss eines Carbapenems eingesetzt werden sollte [52], [53], [54]. Allerdings ist die Datenlage durch viele ungeklärte Fragen gekennzeichnet. In einer Fallserie aus Griechenland [52] waren viele Isolate phänotypisch nicht Carbapenem-resistent, außerdem werden meist keine Angaben gemacht, ob bei den Patienten eine Monoinfektion durch den Carbapenem-resistenten Stamm oder eine polymikrobielle Infektion unter Beteiligung auch von Carbapenem-empfindlichen Isolaten vorlag. Dies würde einen Bias zugunsten der Kombination bedingen, da die Carbapenem-sensiblen Erreger mit einem wirksamen Therapieregime behandelt wurden [55]. In den meisten Studien fand auch keine Adjustierung statt, ob die kalkulierte Initialtherapie adäquat oder inadäquat war. Als weiterer kritischer Punkt ist zu sehen, dass die Dosierungsempfehlungen für Colistin erst kürzlich deutlich erhöht wurden. In den „Kombinationstherapie-Studien“ wurde vielfach keine nach heutigen Gesichtspunkten ausreichend hohe Dosierung verabreicht.

Ein Therapieansatz mit zwei Carbapenemen – Ertapenem plus Doripenem oder Meropenem – ist theoretisch attraktiv [56]. Das Prinzip beruht darauf, dass die Carbapenemasen eine höhere Affinität zu Ertapenem als zu Doripenem und Meropenem haben. Wird Ertapenem (eine Stunde) vor Doripenem bzw. Meropenem verabreicht, wird Ertapenem zwar inaktiviert, bleibt aber an der Carbapenemase gebunden, sodass das andere Carbapenem (Doripenem oder Meropenem) wirken kann [56]. Bisher wurden 38 Fälle von Patienten, die dieses Therapieregime erhielten, publiziert. Bei 22 Patienten war die Therapie erfolgreich [56], [57], [58], [59].

Zur Bedeutung von Fosfomycin als Kombinationspartner liegt eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie mit 41 Intensiv-Patienten vor. In allen Fällen war eine Blutstrominfektion oder Beatmungs-assoziierte Pneumonie durch einen Carbapenem-resistenten Klebsiella-pneumoniae-Stamm diagnostiziert worden. Die Therapie führte bei Gabe einer medianen Dosis von 24 g/Tag bei etwa 54% der Patienten zum klinischen Erfolg. Die Kombinationspartner waren überwiegend Tigecyclin und Colistin, aber auch Carbapeneme und Aminoglykoside [60].

Bisher gibt es keine Daten zu einer geeigneten Antibiotika-Kombination, die im Sinne eines „Carbapenem-sparenden“ Regimes oder in Situationen, wo aufgrund der Höhe der MHK kein Carbapenem eingesetzt werden kann, verwendet werden soll. Unklar ist auch, ob eine Kombination aus drei in vitro wirksamen Antibiotika einer Kombination aus zwei in vitro wirksamen Antibiotika überlegen ist, auch wenn die Daten aus einigen Fallserien vorsichtig in diese Richtung interpretiert werden könnten.

Therapieempfehlung

Trotz der geringen Evidenz wird auf der Basis der vorliegenden Daten eine Therapieempfehlung durch die Expertengruppe ausgesprochen, die bis zum Vorliegen der Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien als Basis für die Behandlung der Patienten mit schweren Infektionen durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae dienen soll.

Bei schweren Infektionen, wie Blutstrominfektionen oder Pneumonie, wird eine Kombinationstherapie empfohlen. Wenn die Carbapenem-MHK bei 8 mg/l oder darunter liegt, ist eine Carbapenem-basierte Kombinationstherapie zu bevorzugen. Liegt die Carbapenem-MHK über 8 mg/l, sollte eine Kombination aus Colistin und Tigecyclin und ggf. zusätzlich Fosfomycin oder ein Aminoglykosid gegeben werden.

Die prolongierte oder kontinuierliche Gabe von Carbapenemen zur Behandlung von Infektionen durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae ist bisher nicht untersucht worden. Daher wird hier keine Empfehlung für oder gegen diese Applikationsformen ausgesprochen. Die kontinuierliche Gabe des Carbapenems soll aber auf keinen Fall ohne ein therapeutisches Drug-Monitoring erfolgen, da die Gefahr kontinuierlich subtherapeutischer Spiegel besteht (s.a. Kapitel 3 [61] und Kapitel 11 [62]).

Colistin erreicht bei systemischer Gabe nur niedrige Konzentrationen im Lungengewebe, so dass eine additive inhalative Therapie bei Pneumonie erwogen werden kann [63].

Tabelle 3 [Tab. 3] macht Vorschläge für die Therapie bei Pneumonie und Sepsis durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae.


Therapie von Infektionen durch Carbapenem-resistente Acinetobacter-baumannii-Stämme

Die Therapie von Infektionen durch Carbapenem-resistente Acinetobacter-baumannii-Stämme, sogenannten 4MRGN, stellt eine große Herausforderung dar. In diesen Fällen stehen nur noch wenige wirksame Antibiotika zu Verfügung, für die es allesamt keine groß angelegten prospektiven Studien zur klinischen Wirksamkeit gibt, so dass die Therapieempfehlungen auf Fallserien, nicht randomisierten Vergleichsstudien und Expertenmeinungen beruhen.

Neben Colistin und Tigecyclin sind bei Acinetobacter-baumannii-Infektionen Sulbactam und Cotrimoxazol von Bedeutung. Colistin sollte in Kombination mit einer zweiten wirksamen Substanz, wie z.B. Tigecyclin, Sulbactam, einem Aminoglykosid oder auch einem Carbapenem, kombiniert werden, da kleinere Beobachtungsstudien Hinweise liefern konnten, dass eine Kombinationstherapie einer Monotherapie mit Colistin überlegen ist [64].

Sulbactam

Sulbactam hat eine hohe Affinität zu den Penicillin-bindenden Proteinen 1a und 2 und besitzt daher als einziger synthetischer Beta-Lactamase-Inhibitor eine relevante antibakterielle Aktivität gegen Acinetobacter baumannii. Die Substanz ist charakterisiert durch eine zeitabhängige Bakterizidie, welche am besten über die %T>MHK beschrieben wird [65], [66]. Im Tiermodell zeigte die Therapie mit Sulbactam vergleichbare Ergebnisse wie Imipenem, aber höhere Heilungs- und Überlebensraten als Colistin [67]. Die wenigen klinischen Daten, die zur Verfügung stehen, weisen aus, dass die Therapie mit Sulbactam ebenso effektiv ist wie die Therapie mit einem Carbapenem bzw. Colistin [68], [69], [70]. In einer weiteren Arbeit fanden sich sogar signifikant höhere klinische Heilungsraten für Sulbactam im Vergleich zu Colistin [71].

Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol)

Cotrimoxazol zeigt eine hohe In-vitro-Wirksamkeit, auch bei Colistin-resistenten Stämmen [72], [73]. Von den im Jahr 2015 in Deutschland im Rahmen von ARS getesteten Acinetobacter-baumannii-Komplex-Isolaten waren 92,1% Cotrimoxazol-sensibel [74]. Vergleichbare Daten konnten in den PEG-Resistenzstudien 2010 und 2013 mit Sensibilitätsraten von 74,7% bzw. 71,6% für Acinetobacter baumannii sensu stricto gezeigt werden [75]. Allerdings gibt es keine klinische Studie zur Wirksamkeit. Es existieren lediglich Fallberichte, wo Cotrimoxazol meist in Kombination mit einer zweiten Substanz gegeben wurde. Alle veröffentlichten Fälle einer Therapie mit Cotrimoxazol wurden als Therapieerfolg beschrieben [76]. Eine generelle Therapieempfehlung kann mangels Daten aber nicht gegeben werden. Allerdings steht mit Cotrimoxazol eine Substanz zur Verfügung, die insbesondere bei Infektionen durch Colistin-resistente Stämme eine mögliche Therapieoption, speziell bei Harnwegsinfektionen, darstellt.

Kombinationstherapie

Aufgrund der suboptimalen Pharmakokinetik und schnellen Resistenzentwicklung, sowohl von Colistin als auch von Tigecyclin, und der eingeschränkten Vorhersagbarkeit des Ergebnisses der In-vitro-Testung von Sulbactam auf die klinische Wirksamkeit wurden in mehreren Studien verschiedene Kombinationstherapien untersucht. In einer retrospektiven Arbeit bei Patienten mit Acinetobacter-baumannii-Bakteriämien war die Kombination aus Colistin, entweder mit einem Carbapenem, Sulbactam oder bei wenigen Patienten mit einem anderem Kombinationspartner, der Monotherapie mit Colistin bezüglich der Letalität signifikant überlegen [64]. Carbapeneme scheinen auch bei In-vitro-Resistenz klinisch eine synergistische Wirkung in Kombination mit Colistin zu entwickeln.

Rifampicin zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen multiresistente Acinetobacter-baumannii-Stämme. Im Tierexperiment konnte eine Überlegenheit der Kombination aus Rifampicin mit Colistin im Vergleich zu Colistin alleine demonstriert werden [64]. Allerdings ließ sich dieser Effekt in zwei prospektiven klinischen Studien nicht bestätigen [77], [78]. Deshalb kann aufgrund des hohen Interaktionspotentiales und der Hepatotoxizität im Moment eine Kombinationstherapie mit Rifampicin nicht empfohlen werden [79].

Tabelle 4 [Tab. 4] und Tabelle 5 [Tab. 5] fassen die Vorschläge für die Therapie von Infektionen durch Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii zusammen.


Anmerkung

Dies ist das sechzehnte Kapitel der von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) herausgegebenen S2k Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ in der 2. aktualisierten Fassung.


Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


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