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Krebserkrankungen sind nach Herz-Kreislauferkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland [1]. Bei Frauen steht Brustkrebs sowohl bei den Krebssterbefällen mit 18.736 Todesfällen (Jahr 2016) als auch bei den Krebsneuerkrankungen an erster Stelle [1], [2]. 2016 lag der Anteil von Brustkrebs an allen Krebsneuerkrankungen bei Frauen bei 30,8% [2]. Die altersstandardisierte Erkrankungshäufigkeit betrug 2016 112,2 Frauen pro 100.000, die altersstandardisierte Sterbehäufigkeit 23,4 Frauen mit Brustkrebs je 100.000 Personen [2]. Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter liegt bei 64 Jahren, die relative Überlebensrate nach zehn Jahren bei 82%, das heißt, die Heilungs- und Überlebenschancen sind relativ gut [2]. Bei der Behandlung von Brustkrebs kommt in Abhängigkeit vom Tumorstatus neben der Operation unter anderem auch die Chemotherapie zum Einsatz. Sie ist in der Regel mit Nebenwirkungen wie z.B. Durchfall, Müdigkeit, Haarausfall, Fieber oder Störungen der Blutbildung verbunden. Dies beeinträchtigt die Lebensqualität der Patientinnen während der Behandlung maßgeblich [3], [4].

Mistelpräparate werden zur begleitenden Behandlung von Krebserkrankungen in Deutschland eingesetzt. Ein wesentliches Behandlungsziel ist es, die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu verbessern, die aufgrund der Toxizität der Chemotherapie eingeschränkt ist [3]. Die Misteltherapie wird der Komplementärmedizin – mittlerweile auch als integrative Medizin bezeichnet – zugeordnet [5]. Die biochemischen Wirkmechanismen der Mistelpräparate werden auf Mistellektine und Viscotoxine zurückgeführt, die eine unspezifisch immunstimulierende und eine zytostatische Wirkung aufweisen [6], [7]. Auf dem deutschen Markt werden anthroposophische Mistelextrakte ohne standardisierten Lektingehalt und als pflanzliche Heilmittel registrierte Mistelpräparate mit standardisiertem Lektingehalt vertrieben [8]. Alle Mistelpräparate sind rezeptfrei. Die Kosten der Misteltherapie im Rahmen einer Palliativbehandlung bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs werden von der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) übernommen. Eine adjuvante Behandlung bei nicht-metastasiertem Brustkrebs wird aufgrund der bisherigen unsicheren Evidenzlage nicht übernommen. Der Health Technology Assessment (HTA)-Bericht von Lange-Lindberg et al. [9] untersuchte die Misteltherapie als begleitende Behandlung zur Reduktion der Toxizität der Chemotherapie maligner Erkrankungen insgesamt. Er kam zu dem Schluss, dass sich nur bei Brustkrebs Hinweise dafür ergäben, dass eine begleitende Misteltherapie die Lebensqualität verbessern könnte. In der aktuellen deutschen medizinischen Leitlinie zur Früherkennung, Diagnostik und Therapie des Brustkrebses wird die Aussage getroffen, dass eine Misteltherapie das Überleben von Patientinnen mit Mammakarzinom nicht verbessert und eine Verbesserung der Lebensqualität aufgrund unzureichender Datenlage fraglich sei [4]. So stellt sich die Frage, ob es inzwischen neue Evidenz zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit gibt, die diese Fragen klären kann. Zudem sollen im vorliegenden Artikel auch Kosten und Kosteneffektivität, Patientenaspekte und soziale Implikationen sowie ethische Fragen, die mit einer begleitenden Misteltherapie verbunden sind, systematisch untersucht werden.

1.

Zur Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit wurden folgende Forschungsfragen untersucht: Verringert die zusätzliche Gabe von Mistelpräparaten patientenrelevante Nebenwirkungen der konventionellen Chemotherapie und verbessert sie die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patientinnen mit Brustkrebs im Vergleich zur Chemotherapie ohne eine Begleittherapie mit Mistelpräparaten? Hat die zusätzliche Gabe von Mistelpräparaten bei der konventionellen Chemotherapie einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben oder auf die Gesamtüberlebenszeit bei Patientinnen mit Brustkrebs?

2.

Zur Bewertung ökonomischer Aspekte wurden folgende Forschungsfragen untersucht: Wie hoch sind die Unterschiede in den Kosten einer begleitenden Misteltherapie und wie ist die Kosteneffektivität der begleitenden Misteltherapie im Vergleich zur Behandlung ohne Mistelpräparate?

3.

Die Bewertung von Patienten- und sozialen Aspekten untersuchte folgende Forschungsfragen: Welche Einstellungen, Erfahrungen, Wahrnehmungen und welches Wissen haben Patientinnen und Fachleute zur begleitenden Misteltherapie? Gibt es Hindernisse für den Zugang zur Misteltherapie für interessierte Patientinnen? Wie sieht die Kommunikation zur begleitenden Misteltherapie aus und gibt es Punkte, die für eine adäquate Inanspruchnahme besonders kommuniziert werden sollten?

4.

Die ethische Bewertung untersuchte folgende Forschungsfragen: Welche ethischen Aspekte auf individueller, gesellschaftlicher und berufsethischer Ebene sind bei der Misteltherapie als Begleittherapie bei Patientinnen mit nicht-metastasiertem und metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zur konventionellen Therapie allein relevant? Zu welchem Ergebnis kommt eine Bewertung und Abwägung der identifizierten ethischen Aspekte und Herausforderungen hinsichtlich des Einsatzes der Misteltherapie als Begleittherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs, das heißt, insbesondere unter welchen Bedingungen ist der Einsatz der begleitenden Misteltherapie bei adjuvanter und palliativer Behandlung von Brustkrebs ethisch vertretbar?

Es wurden publizierte randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zur Wirksamkeit und Sicherheit der begleitenden adjuvanten oder palliativen Misteltherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs eingeschlossen, die Ergebnisse zu mindestens einer der folgenden Zielgrößen untersuchen: unerwünschte Nebenwirkungen der Standardtherapie, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, unerwünschte Nebenwirkungen der Misteltherapie. Für die Bewertung der letzten Zielgröße wurden zusätzlich Beobachtungsstudien eingeschlossen. Zudem wurden systematische Übersichtsarbeiten und HTA-Berichte mit Literaturrecherche ab 2004, die den oben genannten Einschlusskriterien entsprechen sowie evidenzbasierte klinische Praxisleitlinien zur Behandlung von Brustkrebs ab 2008 mit Aussagen zur Komplementärmedizin eingeschlossen.

Es wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library und in der HTA Database des Centre of Reviews and Dissemination durchgeführt. Der Recherchezeitraum reicht vom 1. Januar 2004 bis März/April 2017. Zwischen April 2017 und Oktober 2020 wurden weitere Publikationen durch eine fortlaufende Aktualisierungsfunktion in PubMed identifiziert. Es wurden Suchbegriffe für die Erkrankung (Brustkrebs) und für die Therapie (Mistelpräparate) in Form von Freitext und datenbankspezifischen Thesaurusbegriffen kombiniert. Eine Internetrecherche erfolgte mittels der Grey-Matters-Checkliste der Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health [10]. Nach Leitlinien wurde zusätzlich in drei Leitliniendatenbanken gesucht. Alle Referenzen wurden durch zwei Autorinnen unabhängig voneinander anhand der vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien selektiert. Differenzen wurden durch Diskussion gelöst. Zusätzlich erfolgte eine Handsuche in den Literaturverzeichnissen der identifizierten eingeschlossenen systematischen Übersichtsarbeiten, HTA-Berichte, eingeschlossenen Primärstudien und Leitlinien.

Zur Bewertung des Verzerrungspotenzials der RCT wurde das Risk of Bias Tool von Cochrane verwendet [11], zur Bewertung der methodischen Qualität der Leitlinien das Appraisal of Guidelines for REsearch & Evaluation (AGREE) Instrument [12].

Identifizierte HTA-Berichte und systematische Reviews wurden zur Suche weiterer Primärstudien herangezogen. Aus den eingeschlossenen Studien und Leitlinien wurden die relevanten Charakteristika und Ergebnisse von einer Person extrahiert und von einer zweiten auf Richtigkeit überprüft. Die Ergebnisse für die Primärstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit der begleitenden Misteltherapie bei Brustkrebs wurden in Evidenztabellen sowie Abbildungen präsentiert und in zusammenfassenden Texten beschrieben. Aufgrund der Heterogenität der Studien wurden keine Metaanalysen durchgeführt. Die Empfehlungen der klinischen Leitlinien zur begleitenden Misteltherapie werden in Textform beschrieben.

In der Literaturrecherche wurden nach Entfernen der Duplikate 242 Referenzen identifiziert. Nach Sichtung von Titel und Zusammenfassung (Abstract) wurden 80 Artikel im Volltext bestellt und insgesamt sieben Studien [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] in die Informationssynthese zur Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit eingeschlossen. Für die Darstellung der Empfehlungen aus Leitlinien wurden nach Durchsicht von 199 Referenzen beziehungsweise 163 Volltexten zwei Leitlinien [4], [26] eingeschlossen.

Es wurde keine Studie zum Effekt einer begleitenden Misteltherapie auf das Gesamtüberleben identifiziert. Ein dreiarmiges RCT mit kleiner Fallzahl [24], [25], das zwei verschiedene Mistelpräparate mit einer Placebokontrolle verglich, zeigte keinen Effekt der begleitenden Misteltherapie auf das progressionsfreie Überleben nach fünf Jahren: 72,4 und 67,9% bei begleitender Therapie mit den Mistelpräparaten, 78,6% in der Kontrollgruppe (p-Wert im Vergleich zur Kontrollgruppe 0,551 beziehungsweise 0,746). Drei RCT [19], [20], [21], [22] (719 Patientinnen) untersuchten die Veränderung der gesundheitsspezifischen Lebensqualität und von unerwünschten Symptomen der Standardtherapie nach 15 bzw. 18 Wochen. Hierzu wurden vier verschiedene validierte Lebensqualitätsmessinstrumente (FACT-G [FACT-G = Functional Assessment of Cancer Therapy – General] [27], [28], [29], GLQ-8 [GLQ = Global Life Quality] [30], [31], Spitzer-Analogskala [31], [32], EORTC-QLQ-C30 [EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer] [33], [34], [35], [36]) verwendet. In einer Studie [20] (n=352) wurde der FACT-G-Fragebogen eingesetzt. Der Gruppenunterschied des Gesamt-Scores (Spannweite: 0–80 Punkte, Kontrollgruppenwert in Placebogruppe zu Studienbeginn 50 Punkte), betrug nach 15 Wochen 4 Punkte (p-Wert: <0,0001) zugunsten der Mistelgruppe. Ein Wert für einen minimalen klinisch relevanten Unterschied wird nicht angegeben. Zwei Studien [19], [20] (598 Patientinnen) verwenden die GLQ-8-Symptomskala, eine visuelle Analogskala, die in mm gemessen wird. In der einen Studie [19] (272 Patientinnen) betrug die Veränderung der GLQ-8-Symptomskala (Spannweite: 0–800 mm) nach 15 Wochen 30 mm (p-Wert: 0,0121) zugunsten der Mistelgruppe. Die Werte zu Studienbeginn lagen in vier Studienarmen zwischen 128,9 und 171,5 mm [19]. In der zweiten Studie [20] (352 Patientinnen) betrug der Unterschied zugunsten der Mistelgruppe 40 mm (p-Wert: <0,01). Zu Studienbeginn belief er sich auf 150 mm. Die Angabe eines minimal klinisch relevanten Unterschieds fehlte. Der Unterschied wurde aber von den Studienautoren als klinisch relevant betrachtet. Der Spitzer-Analogskala-Fragebogen zur Lebensqualität (theoretisch mögliche Spannweite 0–100) wies in denselben beiden Studien nach 15 Wochen eine Veränderung zugunsten der Mistelgruppe auf. Der Unterschied betrug 5,8 bzw. circa 5,0 mm. Die Werte zu Studienbeginn variierten in den Studienarmen zwischen 29 und 46,4 mm [20]. Auch hier gibt es keine Aussage zu einem klinisch relevanten Mindestunterschied. Eine Studie [21], [22] (95 Patientinnen) untersuchte parallel zwei Mistelpräparate gegenüber einer Kontrollgruppe und verwendete den EORTC-QLQ-C30-Fragebogen. Er besteht aus fünf Funktionsskalen, einer Subskala zur gesamten Gesundheit und neun Symptomskalen, die einzeln berichtet werden (Spannweite je 0 bis 100 Punkte). Ein Unterschied von mindestens fünf Punkten wird als klinisch relevant betrachtet [33], [34], [35], [36]. Nach 18 Wochen wiesen beide Gruppen mit Mistelpräparaten in drei Funktionsskalen (Rolle, sozial, emotional) und fünf Symptomskalen statistisch signifikante Werte (p-Wert <0,05) über fünf Punkte Unterschied zur Kontrollgruppe auf. Die Unterschiede gegenüber der Kontrollgruppe lagen zwischen 6,01 und 14,09 Punkten [21], [22].

Alle Studien sind adäquat randomisiert und weisen einen geringen Datenverlust bei der Analyse auf. Bei zwei Studien [19], [20] ist unklar, ob die Gruppenzuteilung verdeckt erfolgte. Eine Studie [21], [22] war unverblindet, zwei Studien [19], [20] waren mit einem Placebo doppelt-verblindet. Aufgrund der häufig auftretenden Lokalreaktionen ist jedoch eine Entblindung wahrscheinlich. Für den patientenberichteten Endpunkt ‚gesundheitsbezogene Lebensqualität‘ besteht deshalb ein hohes Risiko für eine Verzerrung durch ‚Performance and Detection‘-Bias. Das Risiko für Verzerrungen aufgrund unvollständiger Datenauswertung war gering oder unklar; das Verzerrungsrisiko aufgrund anderer Ursachen war gering.

Zur Frage unerwünschter Nebenwirkungen durch die begleitende Misteltherapie wurden insgesamt sieben Studien [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23] mit 1.951 Patientinnen eingeschlossen, drei davon [19], [20], [21], [22] sind die bereits für die Fragestellung zur Wirksamkeit identifizierten RCT. Aus diesen sieben Studien wurden nur die Daten aus dem Studienarm mit begleitender Misteltherapie entnommen. Bekannte Nebenwirkungen der Mistelinjektionen sind lokale Hautreaktionen und systemische Reaktionen wie Fieber und grippeähnliche Symptome. In sechs Studien mit acht Interventionsgruppen weisen im Mittel (Median) 25,2% (Spannweite: 4,6 bis 94%) der Patientinnen Lokalreaktionen geringen oder mittleren Grades auf.

In sieben Studien [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23] wurden Zahlen zu leichten und mittleren systemischen Reaktionen in den Studienpopulationen berichtet, die im Median bei 1,95% (Spannweite: 0 bis 8,2%) liegen.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass der Effekt einer begleitenden Misteltherapie auf das Gesamtüberleben unklar bleibt, weil es keine oder nur geringe Evidenz gibt und dass in den vorhandenen Studien die begleitende Misteltherapie keinen Effekt auf das progressionsfreie Überleben nach fünf Jahren hat. Die Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber der Kontrollgruppe sind gering bis moderat. Da aufgrund der fehlenden oder nicht aufrechtzuerhaltenden Verblindung ein hohes Verzerrungsrisiko in allen Studien bestand, ist es möglich, dass der Unterschied nicht durch die begleitende Misteltherapie verursacht ist. Ob die Studienergebnisse auf die gegenwärtigen Verhältnisse im deutschsprachigen Raum vollständig übertragbar sind, erscheint unklar. Die eingeschlossenen Studien wurden vor 2004 bzw. zwischen 2005 und 2007 durchgeführt. Alle Studien fanden im ost- bzw. südosteuropäischen Raum statt. Sowohl die mittlerweile fortentwickelte Brustkrebstherapie als auch Unterschiede in der Gesundheitsversorgung sowie kulturelle Unterschiede des deutschsprachigen Raums im Vergleich zu diesen Ländern könnten einen Einfluss auf die Übertragbarkeit der Studienergebnisse haben.

Insgesamt besteht große Unsicherheit, ob die vorgestellten kleinen bis moderaten Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bzw. die Verminderung der durch die Chemotherapie und Krankheit verursachten Symptome tatsächlich ursächlich der Misteltherapie zugeschrieben werden können, und ob die Ergebnisse der Studien auf die gegenwärtigen Verhältnisse im deutschsprachigen Raum übertragbar sind. Neue Studien könnten also wahrscheinlich zu einer Veränderung der Gesamteinschätzung der Evidenz führen.

Bei neuen randomisierten Studien zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sollte versucht werden, das zentrale methodische Problem, eine doppelte Verblindung aufrechtzuerhalten, zu lösen.

Die vorliegende Übersichtsarbeit zur medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit unterliegt verschiedenen Limitationen. Die umfassende systematische Literaturrecherche liegt mit 2017 schon längere Zeit zurück. Automatisch aktualisierte Benachrichtigungen aus einer der bibliografischen Datenbanken und die Durchsicht aktueller Übersichtsarbeiten [37], [38], [39], [40], [41] erlaubten jedoch zu bestätigen, dass auch zum Zeitpunkt der Berichtserstellung im Dezember 2020 keine neueren Studien verfügbar sind. Von zwei in früheren Übersichtsarbeiten identifizierten RCT [42], [43] waren keine Volltexte verfügbar, sodass wir die Ergebnisse nicht berichtet haben. Diese Studien hatten kleine Fallzahlen zwischen 17 und 46 Patientinnen, schlechte Berichtsqualität und ein hohes Verzerrungsrisiko. Dementsprechend würde sich durch Ein- oder Ausschluss dieser Studien das Ergebnis der Bewertung nicht ändern. Aufgrund der Heterogenität der Studien erschien es uns nicht sinnvoll, eine Metaanalyse für Zielgrößen zur Wirksamkeit oder Sicherheit durchzuführen. Allerdings war die statistische Unsicherheit, die durch eine Metaanalyse verringert werden kann, nicht die wesentliche Limitation, sondern das hohe Potenzial für systematische Verzerrung der Effektgrößen.

Für die Bewertung von Kosten und Kosteneffektivität der begleitenden Misteltherapie gelten die Ein- und Ausschlusskriterien der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit für Studienpopulation, Intervention und Vergleichsintervention. Zielgrößen sind die zusätzlichen Kosten der begleitenden Misteltherapie sowie zusätzliche Kosten pro gewonnenem oder qualitätsadjustiertem Lebensjahr. Es werden alle gesundheitsökonomischen Studientypen eingeschlossen. Die Evaluationen müssen sich auf den deutschsprachigen Raum beziehen.

Literaturrecherche und -selektion wurden analog zur Bewertung der medizinischen Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt. Zur Datenextraktion wurden standardisierte Extraktionsformulare verwendet, zur Qualitätsbewertung der Kriterienkatalog zur methodischen Qualität gesundheitsökonomischer Studien der German Scientific Working Group Technology Assessment in Health Care [44]. Studiencharakteristika und Ergebnisse wurden in Evidenztabellen zusammengefasst.

In der Literaturrecherche wurden nach Entfernen der Duplikate 243 Referenzen identifiziert. Nach Sichtung von Titel und Zusammenfassung (Abstract) wurden fünf Artikel [45], [46], [47], [48], [49] im Volltext bestellt und eine Studie [45] in die Informationssynthese eingeschlossen.

Es wurde eine vergleichende Kostenanalyse zur begleitenden Misteltherapie identifiziert, die auf Preise von 2005 gestützt ist und deren Therapiedaten aus den Jahren zwischen 1990 und 2000 stammen. Die zugrundeliegende multizentrische, retrospektive Kohortenstudie [50] untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der begleitenden Misteltherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs während der routinemäßigen Nachsorge in 53 zufällig ausgewählten Krankenhäusern und Arztpraxen in Deutschland. Direkte medizinische Kosten im stationären und ambulanten Bereich sowie indirekte Kosten für einen Produktivitätsausfall von bis zu maximal 90 Tagen wurden nach der Operation und dem Abschluss der adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie erhoben. Insgesamt wurden die Daten von 741 Patientinnen analysiert: 167 mit begleitender Misteltherapie, 514 mit Standardtherapie ohne begleitende Misteltherapie, 60 Patientinnen, die zwischen Standardtherapie allein und begleitender Misteltherapie gewechselt hatten [45].

Die durchschnittlichen Gesamtkosten innerhalb von fünf Jahren für eine Patientin mit begleitender Misteltherapie lagen bei 4.504 Euro, verglichen mit 9.996 Euro für eine Patientin mit Standardtherapie. Der Unterschied war hauptsächlich auf die stationären Kosten und die Kosten für den Produktivitätsverlust zurückzuführen. Angaben zur statistischen Unsicherheit wurden nicht berichtet. Die Studie weist viele Limitationen bei der Datenqualität auf, Hauptschwäche ist jedoch das Studiendesign der zugrundeliegenden Beobachtungsstudie [50], in der keine Kontrolle für systematische Verzerrungen erfolgte.

Studien zur Kosteneffektivität der begleitenden Misteltherapie wurden nicht gefunden.

Der große Kostenunterschied zugunsten der begleitenden Misteltherapie in der vergleichenden Kostenanalyse kann aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials nicht auf einen kausalen Effekt der Misteltherapie zurückgeführt werden, da die Daten auf einer Beobachtungsstudie [50] ohne jegliche Kontrolle für systematische Effektverzerrung durch Störgrößen (Confounder) basieren. Daten zum Bildungsstand sowie zu anderen prognostischen Faktoren, die bekannte Störgrößen sind, wurden in der Studie aber nicht erhoben. Es bleibt also unklar, ob eine begleitende Misteltherapie die Krankheitskosten in der Nachsorge von Brustkrebs verringern kann.

Solange die Frage der medizinischen Wirksamkeit einer begleitenden Misteltherapie unsicher ist, lässt sich auch die Frage der Kosteneffektivität nicht beantworten.

Es wurden alle veröffentlichten Studien zur Misteltherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs eingeschlossen, die sich auf den deutschsprachigen Raum beziehen und Ergebnisse zu relevanten Zielgrößen zu Patienten- und sozialen Aspekten berichtet haben. Relevante Zielgrößen sind: Inanspruchnahme der Misteltherapie, Wissen, Einstellung, Akzeptanz, Zufriedenheit, Erfahrungen, Erwartungen der Anwenderinnen der Misteltherapie, Zugang zur Misteltherapie, Art und Umfang der Kommunikation und Information zur Misteltherapie sowie deren Bewertung durch Patientinnen. Die Zielgrößen konnten aus Perspektive der Patientinnen, von deren Betreuenden oder Familienangehörigen, oder des behandelnden Fachpersonals berichtet werden. Quantitative und qualitative Studientypen konnten ohne weitere Einschränkung eingeschlossen werden.

Für die Literaturrecherche wurde neben der oben bereits beschriebenen domänenübergreifenden Suche und der umfassenden Suche nach grauer Literatur zusätzlich eine systematische Datenbanksuche in zwölf Datenbanken aus den Bereichen Medizin, Ökonomie, Soziologie und Psychologie durchgeführt. Die Referenzen wurden durch zwei Autorinnen unabhängig voneinander auf Erfüllung der Einschlusskriterien überprüft und selektiert. Unstimmigkeiten in der Bewertung wurden durch Diskussion gelöst. Zusätzlich erfolgte eine Handsuche in den Literaturverzeichnissen der eingeschlossenen Primärstudien. Zur Bewertung des Verzerrungspotenzials wurden die Checklisten des Critical Appraisal Skills Program [51], [52] in originaler oder angepasster Form verwendet. Aus den eingeschlossenen Studien wurden die relevanten Charakteristika und Ergebnisse von einer Person extrahiert und von einer zweiten auf Richtigkeit überprüft. Die Ergebnisse für quantitative Primärstudien wurden zusammengefasst und in Evidenztabellen präsentiert. Die qualitativen Studien wurden mittels einer qualitativen Inhaltsanalyse untersucht.

In der Literaturrecherche wurden nach Entfernen der Duplikate 318 Referenzen identifiziert. Nach der Durchsicht der Titel und Zusammenfassungen (Abstract) wurden 96 Artikel im Volltext überprüft. Insgesamt wurden zwölf Querschnittstudien [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64] – neun [53], [54], [55], [56], [59], [61], [62], [63], [64] zur Patientinnen- und drei [57], [58], [60] zur Behandelndenperspektive – sowie drei qualitative Studien [65], [66], [67] in die Informationssynthese zur Bewertung der Patienten- und sozialen Aspekte eingeschlossen.

In zehn Studien [53], [54], [55], [56], [59], [61], [62], [63], [64], [66] mit 3.421 Patientinnen mit Brustkrebs werden Ergebnisse zur Häufigkeit der Inanspruchnahme von komplementärer und integrativer Medizin (KIM) und der Misteltherapie berichtet: Im Median wenden 24,9% (Spannweite: 7,3 bis 46,3%) der Patientinnen mit Brustkrebs eine Misteltherapie an. Sieben [53], [54], [55], [62], [63], [64], [66] der zehn Studien mit 2.482 Patientinnen berichten soziodemografische, krankheits- oder therapiebezogene Merkmale, die bei Patientinnen mit Brustkrebs häufiger bei Anwendung komplementärer Verfahren vorkommen als bei Nicht-Anwendung. KAM-Nutzerinnen (KAM = Komplementäre und alternative Medizin) sind jünger, haben ein höheres Bildungsniveau und einen schwereren Krankheitsverlauf.

Drei Studien [57], [58], [60] mit 654 Fachpersonen (meistens Ärzten und Ärztinnen) berichten Ergebnisse zur Häufigkeit des Einsatzes von KIM und der begleitenden Misteltherapie und zu Merkmalen des Fachpersonals, das sie anwendet: Im Median setzen 29,3% (Spannweite: 29,3 bis 79,2%) die begleitende Misteltherapie ein. Anwender des behandelnden Fachpersonals sind typischerweise eher älter und arbeiten im niedergelassenen Bereich oder haben einen höheren hierarchischen Status im Krankenhaus.

Sieben Studien beschreiben die Einstellung der Befragten zur begleitenden Misteltherapie und welchen Gewinn sie sich von der Anwendung erwarten: zwei Querschnittstudien [56], [59] mit 197 Patientinnen mit Brustkrebs, drei Querschnittstudien [57], [58], [60] mit 654 behandelnden Personen und zwei qualitative Studien [65], [66] mit 34 Patientinnen mit Brustkrebs. In einer Studie [56] waren für 90% der KIM-Anwenderinnen das Vertrauen zur beratenden Person und die wahrgenommene Kompetenz bezüglich KIM wichtig, weil sie dadurch das Gefühl hatten, dass das KIM-Verfahren gut für sie sei. In einer anderen Studie [59] wollen Patientinnen nichts unversucht lassen (47%), sie wünschen sich eine aktivere Rolle in der Behandlung (47%) oder wollen die Standardtherapie entweder ergänzen (31%) oder sanfter ohne Nebenwirkungen gestalten (18%). Bei 3,6% ist die konventionelle Therapie wirkungslos und die Misteltherapie stellt die letzte Option dar [59]. Konkret ist die Anwendung der Misteltherapie mit der Erwartung verbunden, weniger Nebenwirkungen bei der konventionellen Krebstherapie zu haben und das Immunsystem zu stimulieren [56], [59], [66].

Drei Studien [57], [58], [60] untersuchten, womit das Fachpersonal die Anwendung der begleitenden Misteltherapie begründete bzw. ablehnte. Mit einer Ausnahme macht nur die Studie von Kalder et al. [57] jeweils auch quantitative Angaben. Gründe für die Anwendung der Misteltherapie beim Fachpersonal waren der Wunsch der Patientinnen (82%), Motivation der Patientinnen (62%), die Erweiterung des eigenen Angebotsspektrums (59%), die eigene Überzeugung (55 % [57] bzw. 66 % [60]) oder der Glaube an die Unwirksamkeit der konventionellen Therapie (46%). Zu den Gründen gegen die Anwendung gehören, dass Zeit verloren geht (32,9 %), unkonventionelle Methoden zu teuer sind (30,4 %) und die Anwendung konventioneller Methoden verhindert wird (27,3 %). Zudem fehle spezifisches Fachwissen und Personal [58].

Eine Online-Querschnittstudie [56] mit 80 Patientinnen und zwei qualitative Studien [65], [66] mit 34 Patientinnen berichten Ergebnisse zur Bewertung der Patienteninformation und zur Arzt-Patienten-Kommunikation. 70% der Patientinnen meinten, dass die Beratungszeit zu KAM nicht ausreichend war, und nur 53% dachten, dass der Arzt gut über KAM informiert sei [56]. Aus den qualitativen Studien ging hervor, dass sich Patientinnen eine persönliche Beratung zu KIM bzw. der Misteltherapie von ihrem behandelnden Arzt wünschen, und dass nicht nur ein Abraten, sondern auch ein Nicht-Ansprechen als Abraten interpretiert werden kann.

Keine Studie berichtet von Zugangsbeschränkungen. Als besondere Herausforderung bei der Anwendung der Misteltherapie berichten nur Ärzte im Krankenhaussetting in einer Studie, dass KIM nicht Teil der Routineversorgung sei, wodurch die Anwendung kaum möglich und abrechenbar wäre [58].

Die Ergebnisse der Querschnittstudien werden als valide eingestuft. Fraglich ist, ob die Rekrutierung der Stichproben in den einzelnen Studienzentren geeignet war, um repräsentative Ergebnisse für alle Patientinnen mit Brustkrebs in Deutschland zu erhalten. Das jeweilige Studiensetting und die Selbstselektion der Teilnehmer könnten die Ergebnisse beeinflusst haben. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus den Studien auf die Zielpopulation des HTA-Berichts ist somit unklar und wird durch Mängel in der Datenqualität verstärkt, wie beispielsweise eine intransparente Beschreibung der Patientencharakteristika in einer anonymen Online-Befragung. Die qualitativen Studien [65], [66], [67] weisen unterschiedliche methodische Mängel auf. So wurde z.B. das Verhältnis zwischen Befragten und Interviewenden in keiner der Studien angemessen bedacht bzw. beschrieben, und auch die Datenanalyse war an vielen Stellen zu wenig nachvollziehbar.

Insgesamt ist die Datenbasis zu allen Zielgrößen außer der Häufigkeit der Inanspruchnahme aus der Perspektive der Patientinnen mit 197 in Querschnittstudien und 43 in qualitativen Studien gering. Die Datenlage zur Sicht des behandelnden Fachpersonals ist mit drei Studien [57], [58], [60] und 654 Teilnehmern etwas besser. Allerdings sind zwei [57], [60] der drei Studien bereits 20 Jahre alt.

Circa ein Viertel der Patientinnen mit Brustkrebs nimmt eine begleitende Misteltherapie in Anspruch. Zumindest im Setting der identifizierten Querschnittstudien aus der Behandelndenperspektive bieten circa 29% der Behandelnden ihren Patientinnen eine begleitende Misteltherapie an.

Defizite wurden beim Wissen zur Misteltherapie und bei der Kommunikation und Patienteninformation deutlich. Patientinnen fühlen sich zu wenig über die Misteltherapie informiert und wünschen sich mehr und längere persönliche Beratung durch eine kompetente Fachperson, bevorzugt durch eine onkologische oder allgemeinmedizinische. Die Möglichkeit zur selbstständigen Information im Internet ersetzt diesen Beratungsbedarf nicht. Dieses Wissensdefizit geben auch die behandelnden Fachpersonen an. Sie äußerten sich zur eigenen Unsicherheit bezüglich der Misteltherapie aufgrund der unklaren Evidenzlage zur Wirksamkeit und des fehlenden Wissens zu komplementären Verfahren im Allgemeinen.

Die Misteltherapie oder KIM im Allgemeinen sollte im Arzt-Patienten-Gespräch proaktiv thematisiert werden. Ziel für die Arzt-Patienten-Kommunikation sollte sein, auf den jeweiligen Beratungsbedarf einzugehen und herauszufinden, welches Bedürfnis durch die Misteltherapie erfüllt werden soll oder erfüllt wird, um darauf in der Therapieplanung eingehen zu können.

Die S3-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften „Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen PatientInnen“ [68] kann eine Grundlage für evidenzbasierte Entscheidungen in der Arzt-Patienten-Kommunikation liefern. Bei der Entwicklung, Verwendung und Empfehlung von Informationen für Patientinnen sollte auch das Internet als Informationsquelle nicht außer Acht gelassen werden.

Es fehlen qualitativ hochwertige Befragungen von Patientinnen zu allen Aspekten außer der Inanspruchnahme von komplementärmedizinischen Verfahren und der Misteltherapie, ebenso wie neuere Befragungen des behandelnden Fachpersonals. Diese könnten eine Grundlage für verbesserte Patienteninformationen und Kommunikationsprozesse darstellen.

Limitationen der vorliegenden Analyse bestehen darin, dass möglicherweise nicht alle relevanten Studien über die Literaturrecherche identifiziert werden konnten. Zu Wissen, Einstellung, Akzeptanz, Zufriedenheit, Erfahrungen, Erwartungen, Zugang, Art und Umfang der Kommunikation und Information zur Misteltherapie und deren Bewertung durch Patientinnen liegt eine zu geringe Datenbasis vor und die Repräsentativität der eingeschlossenen Studien für Patientinnen mit Brustkrebs in Deutschland und auch für das behandelnde Fachpersonal ist fraglich.

Die ethische Bewertung bestand aus drei Teilen. Im ersten Teil wurde recherchiert, ob bereits bestehende Empfehlungen oder Leitlinien zum Umgang mit den genuin ethischen Aspekten der Misteltherapie bei Brustkrebs vorliegen. Im zweiten Teil wurde eine systematische Übersichtsarbeit durchgeführt, die das Ziel verfolgte, ethische Aspekte bei der Misteltherapie bei Brustkrebs zu identifizieren. Hierfür wurde die eingeschlossene Literatur mittels Methoden der qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet. In einem dritten Teil wurden die Ergebnisse der Literaturrecherche anhand eines ethischen Rahmengerüstes den für Medizin und Public Health relevanten ethischen Prinzipien zugeordnet (kurz: Nutzen, Schaden, Effizienz (Kosten), Gerechtigkeit, Selbstbestimmung und Legitimität). Zudem wurden auf Basis theoretischer Reflexion weitere Aspekte hinzugefügt.

Für die Literatursuche wurden die Datenbanken PubMed, PhilPapers, Sowiport und Ethicsweb verwendet. Identifiziert wurden ethische Aspekte mittels der Prinzipien des erwähnten Rahmengerüsts (das heißt, etwas ist dann ein ethischer Aspekt, wenn der Aspekt einen Bezug zu Nutzen, Schaden, Gerechtigkeit usw. hat).

Die aus der eingeschlossenen Literatur extrahierten ethischen Aspekte wurden anhand des Rahmengerüsts, mit dem sie identifiziert wurden, auch kategorisiert und mittels induktiver Kategorienbildung (das heißt, der Bildung von übergeordneten Kategorien anhand des Vergleichs des gefundenen Materials) in weitergehende, spezifischere Unterkategorien eingeordnet.

Es wurden 17 Fachartikel [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85] eingeschlossen. In der Auswertung dieser Fachartikel konnten 22 ethische Aspekte herausgearbeitet werden. Durch die ergänzende theoretische Reflexion wurden vier weitere ethische Aspekte identifiziert, die nicht in der eingeschlossenen Literatur abgebildet waren. Ebenso hat die Literaturrecherche keine spezifischen Beiträge zu berufsethischen Aspekten geliefert. Aus den anderen Domänen sind keine weiteren Aspekte ergänzt worden. Dadurch konnten insgesamt 26 ethische Aspekte identifiziert werden, die für die begleitende Misteltherapie bei Brustkrebs potenziell relevant sein können.

Die 26 ethischen Aspekte wurden in sechs Hauptkategorien eingeteilt. Diese entsprechen den verwendeten ethischen Prinzipien (Nutzen, Schaden, Selbstbestimmung, Gerechtigkeit, Effizienz (Kosten), Legitimität). Für die Prinzipien ,Gerechtigkeit‘ und ,Legitimität‘ ließen sich keine ethischen Aspekte zuordnen. Zur konkreteren thematischen Einteilung der Aspekte wurden auch acht Unterkategorien gebildet. Von den 26 Aspekten wurden 21 als ethische Risiken (Gefahr, ein ethisches Prinzip unzureichend zu berücksichtigen) und fünf als ethische Herausforderungen (Abwägung zwischen ethischen Prinzipien erforderlich) klassifiziert. Diese ethischen Aspekte wurden zu acht Kriterien (was ist ethisch erforderlich?) und vier Konflikten (was muss abgewogen werden?) konkretisiert und zusammengeführt.

Zusammenfassend lassen sich anhand der Aspekte und Kriterien/Konflikte sechs übergreifende Themen festhalten:

Als allgemeine(re) Themen, die grundsätzlich auch bei anderen Therapien im Bereich der Komplementär- und Integrativmedizin oder auch bei konventionellen Therapien zutreffend sein können, sind zu nennen:

1.

Schwierigkeiten bei der informierten Einwilligung in die Therapie (z.B. welche Inhalte erforderlich sind, um eine ausreichende Informierung zu gewährleisten, oder wie die Freiheit der Einwilligung vor zu starker Beeinflussung vor allem von außen sichergestellt werden kann);

2.

damit verbunden eine mögliche Gefahr eines „therapeutischen Missverständnisses“, das heißt einer fehlerhaften Überzeugung einer Patientin, dass eine nur palliativ eingesetzte Therapie Teil einer kausalen Therapie sei (zur Behandlung des Brustkrebses diene);

3.

Schwierigkeiten bei der Abwägung von Schadens- und Nutzenpotenzialen der Therapie (inklusive Wechsel- und Nebenwirkungen) oder deren Unterlassung.

Hinzu kommen spezifischere Themen, die bei der begleitenden Misteltherapie insbesondere auftreten:

4.

Probleme der quantitativ und/oder qualitativ nicht ausreichenden Evidenz, um Nutzen- und Schadenspotenziale abschätzen zu können, sowie zugrundeliegende Probleme der Evidenzgenerierung für die Misteltherapie;

5.

die mögliche mangelnde Kommunikation oder Informierung zwischen Ärztinnen/Ärzten, Komplementär-/Integrativmedizin-Behandelnden und/oder Patientinnen, ob eine Misteltherapie begonnen wird oder wurde und mit welchen Modalitäten;

6.

Schwierigkeiten mit dem Umgang von allfälligen Placebo- aber auch Nocebo-Effekten bei der Misteltherapie.

Einen Dreh- und Angelpunkt der ethischen Bewertung der palliativen (und auch adjuvanten) Misteltherapie bei Brustkrebs dürfte die problematische Evidenzlage hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit darstellen. Zum einen beziehen sich manche ethischen Aspekte bzw. Kriterien/Konflikte unmittelbar auf diese, so beispielsweise all jene, die mit der Abschätzung und Abwägung von Nutzen- sowie Schadenspotenzialen zu tun haben. Zum anderen sind aber auch weitere ethische Aspekte bzw. Kriterien/Konflikte von der Evidenzlage abhängig, so z.B. die Bedingungen einer erfolgreichen informierten Einwilligung in eine Therapie (Aufklärung über Nutzen- und Schadenspotenziale, Informierung über die Evidenzlage bzw. Stand der Wissenschaft) oder die Kommunikation zwischen Ärztinnen/Ärzten und komplementär-/integrativmedizinisch Behandelnden aufgrund möglicher Diskrepanzen bei der Einschätzung der Wirksamkeit.

Bei diesen Entscheidungen wird – zumindest, solange Schadenspotenziale als minimal eingeschätzt werden und die Finanzierung unproblematisch ist – im konkreten Einzelfall im besonderen Maße die Selbstbestimmung der Patientinnen ethisch maßgeblich sein. Darüber hinaus könnten sich bei einer gegebenenfalls adjuvanten (nicht-palliativen) Misteltherapie, die ausschließlich von den Patientinnen privat zu bezahlen ist, zusätzliche Fragen hinsichtlich der Gerechtigkeit der rechtlichen Regelung stellen, da Krankenkassen Misteltherapie nur als palliative, nicht aber als adjuvante Therapie erstatten.

Über den Einzelfall hinaus müssen auch Entscheidungen auf der politischen Ebene dahingehend getroffen werden, ob die Kostenerstattung der palliativen Misteltherapie bei Brustkrebs angesichts der Unsicherheiten bei der Wirksamkeit weiterhin erfolgen soll. Auf institutioneller Ebene ist unklar, ob diese Unsicherheit mittel- sowie langfristig durch mehrere neue und/oder bessere Studien aufgehoben werden kann.

Besonders zu betonen bleibt bei der (palliativen, aber auch adjuvanten) Misteltherapie bei Brustkrebs aber die Gefahr, aufgrund von Vorurteilen basierend auf ihrer Zugehörigkeit zur Komplementär- oder Integrativmedizin eine unfaire Einschätzung der Nutzen- sowie Schadenspotenziale und/oder eine nicht ausreichend neutrale Aufklärung über die Therapie durchzuführen. Dabei sind sowohl mögliche negative als auch positive Vorurteile (unter anderem aufgrund weltanschaulicher Überzeugungen) gleichermaßen zu beachten, da eine unkritische und überoptimistische Einschätzung der Nutzenpotenziale mit einer dann hinsichtlich des Nutzens systematisch verzerrten Aufklärung einer Patientin ebenfalls als ethisch problematisch zu beurteilen wäre.

Der diesem Artikel zugrundeliegende HTA-Bericht beinhaltet eine systematische Literaturübersicht zu Wirksamkeit und Sicherheit, Kosten und Kosteneffektivität, Patienten- und sozialen Aspekten sowie zur ethischen Bewertung.

Im Rahmen des HTA-Berichts konnten keine RCT zur medizinischen Wirksamkeit der begleitenden Misteltherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit Brustkrebs identifiziert werden. Eine Studie [24], [25] mit geringen Patientenzahlen zeigte nach fünf Jahren keinen Unterschied im krankheitsfreien Überleben zwischen Patientinnen mit und ohne begleitende Misteltherapie.

Es gibt Evidenz aus drei randomisierten Studien [19], [20], [21], [22], dass Nebenwirkungen der Chemotherapie – gemessen anhand von Symptomskalen – abgemildert und die gesundheitsbezogene Lebensqualität – gemessen anhand von Funktionsskalen – erhöht wird. Allerdings sind die Effekte eher gering bis moderat. Es ist unsicher, ob diese Effekte durch systematische Verzerrung der nur subjektiv messbaren Zielgrößen aufgrund unzureichender Verblindung in den Studien bedingt sein könnten.

Bekannte Nebenwirkungen der Misteltherapie, wie leichtgradige und moderate Lokalreaktionen, die in diesen und weiteren vier nicht-randomisierten Studien erhoben wurden, sind häufig, aber von geringem Ausmaß. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Krebsmedikamenten und Mistelextrakten, die auf der Immunstimulation beruhen könnten, wurden in den eingeschlossenen Studien in dem diesem Artikel zugrundeliegenden HTA-Bericht nicht untersucht.

Zu Kosten und Kosteneffektivität einer begleitenden Misteltherapie gibt es keine ausreichend validen Studien.

Aufgrund dieser insgesamt unsicheren Datenlage kann nicht empfohlen werden, die Finanzierung der Misteltherapie durch die GKV auf die adjuvante Therapie auszudehnen. Über den Einzelfall hinaus müssen auch Entscheidungen auf der politischen Ebene dahingehend getroffen werden, ob die Kostenerstattung der palliativen Misteltherapie bei Brustkrebs angesichts der Unsicherheiten bei der Wirksamkeit weiterhin erfolgen soll.

Obwohl die Misteltherapie rezeptfrei zugelassen und verfügbar ist, ist zu hoffen, dass weitere randomisierte Studien durchgeführt werden, um die Unsicherheit hinsichtlich der Wirksamkeit zur Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu reduzieren und auch mögliche Wechselwirkungen zwischen Krebsmedikamenten und Mistelextrakten als mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Auch die Wirksamkeit hinsichtlich des gesamten und des progressionsfreien Überlebens sollte untersucht werden. Eine Übersichtsarbeit speziell zu den methodischen Herausforderungen von randomisierten Studien zur Misteltherapie und entsprechenden Lösungsansätzen könnte dann verwendet werden, um ein adäquates Studiendesign zu entwickeln.

Auch zu Wissen, Einstellung, Akzeptanz, Zufriedenheit, Erfahrungen, Erwartungen, Zugang, Art und Umfang der Arzt-Patienten-Kommunikation und Information zur Misteltherapie sollten möglichst repräsentative Befragungen durchgeführt werden.

Die Unsicherheit der bestehenden Datenlage macht es umso wichtiger, die Patientinnen neutral und kompetent zu beraten, unabhängig davon, welche Einstellung die Behandelnden oder Beratenden selbst zur Misteltherapie haben. Die wenigen Studien aus Patientinnensicht mit kleinen Teilnehmerzahlen weisen darauf hin, dass sich die Patientinnen häufig nicht ausreichend durch Fachpersonal beraten fühlen und dass sie z.B. bei ablehnender Haltung der Behandelnden diese dann nicht über eine stattfindende Misteltherapie informieren. Ein wichtiger Bestandteil der Patientinnenberatung sollte die verständliche und transparente Übermittlung der Tatsache sein, dass es derzeit keinen wissenschaftlichen Nachweis gibt, ob die Misteltherapie die Überlebenszeit oder das progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit Brustkrebs relevant verbessert, dass eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als eher moderat einzuschätzen ist und ebenfalls nicht als gesichert gelten kann. Außerdem sollte darauf hingewiesen werden, dass aufgrund der Immunstimulation eventuell Wechselwirkungen zwischen Krebsmedikamenten und Misteltherapie auftreten könnten, dazu aber ebenfalls unzureichende Daten vorliegen. Für Patientinnen, die medizinische Informationen aus dem Internet nutzen möchten, sollten Hinweise auf vertrauenswürdige Internetseiten, die Informationen zur begleitenden Misteltherapie enthalten, gegeben werden.

Dieser Artikel ist die Kurzfassung des HTA-Berichts gleichen Titels [86].

Die Autoren und Autorinnen erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.