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GMS German Medical Science — an Interdisciplinary Journal

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

ISSN 1612-3174

Ein neues, nicht-invasives, klinisch-diagnostisches Verfahren zur Ermittlung eines Sauerstoff-Status chronischer Unterschenkelgeschwüre mit peri-ulzeralen transkutanen Sauerstoffpartialdruck-Messungen: Ergebnisse der Anwendungen bei chronisch-venöser Insuffizienz (CVI)

Originalarbeit

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  • corresponding author Wolfgang K. R. Barnikol - Privatärztliche Ambulanz für chronische Wunden und lokale Schmerzen (WSA) im Gesundheitszentrum VITANUM, Bodenheim, Germany
  • Harald Pötzschke - Privatärztliche Ambulanz für chronische Wunden und lokale Schmerzen (WSA) im Gesundheitszentrum VITANUM, Bodenheim, Germany

GMS Ger Med Sci 2012;10:Doc11

doi: 10.3205/000162, urn:nbn:de:0183-0001623

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/gms/2012-10/000162.shtml

Eingereicht: 20. Dezember 2011
Überarbeitet: 11. April 2012
Veröffentlicht: 14. Juni 2012

© 2012 Barnikol et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielfältigt, verbreitet und öffentlich zugänglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Zusammenfassung

Basis des neuen Verfahrens ist die simultane transkutane Messung des peri-ulzeralen Sauerstoff-Partialdrucks (tcPO2) mit wenigstens 4 Elektroden jeweils möglichst nahe am Wundrand; während der Messung wird von uns zusätzlich eine etwa 15-minütige Sauerstoff-Inhalation durchgeführt.

Zur Auswertung der Messdaten und zur Charakterisierung der Wunden werden 2 neue Sauerstoffgrößen definiert: (1) Die Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2) und (2) die Sauerstoff-Inhomogenität (I-PO2) einer chronischen Wunde. Erstere ist das arithmetische Mittel der beiden niedrigsten tcPO2-Messwerte, letztere der Variationskoeffizient der 4 Messwerte.

Mit Hilfe der Größe K-PO2 wird eine Graduierung der Wund-Hypoxie festgelegt. Unterschieden wird zunächst die physiologisch-regulative (noch kompensierte) Hypoxie mit K-PO2-Werten zwischen 35 und 40 mmHg von der pathologischen (dekompensierten) Hypoxie mit K-PO2-Werten zwischen 0 und 35 mmHg; erstere stimuliert noch die Selbstheilung (im Rahmen der Sauerstoff-Balance). Die dekompensierte Hypoxie unterteilen wir (willkürlich) in die (einfache) Hypoxie (Grad I), in die starke Hypoxie (Grad II) und in die extreme Hypoxie (Grad III), mit möglichen Zwischenstufen (I/II und II/III).

Es wurden an 21 Gesunden verschiedenen Alters die Haut des rechten Innenknöchels und an 17 CVI-Wunden die Messungen mit dem neuen Verfahren durchgeführt. 16 der 17 CVI-Wunden (d.h. 94%) erwiesen sich als pathologisch hypoxisch, keiner der Gesunden war dies. Die Sauerstoff-Inhomogentät der einzelnen chronischen Wunde (I-PO2) nimmt mit dem Hypoxie-Grad (K-PO2) exponentiell zu und verzehnfacht sich bei extremer Hypoxie gegenüber dem Wert Gesunder von etwa 14%. Diese enorme Sauerstoff-Inhomogenität erklärt inhomogene Heilungen, so genannte Mosaik-Wunden. Die Häufigkeit der Hypoxiegrade aller chronischen Wunden war von 0 bis 40 mmHg gleich verteilt und daher extrem inhomogen. Somit sind chronische Wunden in zweifacher Weise Sauerstoff-inhomogen: (1) die Wunden in sich (intra-individuell) und (2) die Wunden untereinander (inter-individuell). Wegen der extremen Sauerstoff-Inhomogenität sind Einzelmessungen diagnostisch nicht brauchbar.

Während einer inhalativen O2-Provokation (s.o.) treten bei den Gesunden synchronisierte tcPO2-Oszillationen im Minuten-Rhythmus auf, an den CVI-Wunden dagegen nicht. Diese Oszillationen können als Zeichen eines intakten regulatorischen arteriellen Vasomotions-Systems interpretiert werden.

Das neue Verfahren ist geeignet, chronische Wunden routinemäßig bezüglich ihres Sauerstoffstatus, und damit ihrer metabolisch determinierten (und limitierten) Abheil- und Regenerationspotenz, zu charakterisieren. Darüber hinaus kann die Sauerstoff-Kenngröße K-O2 als Warngröße vor drohenden Ulzerationen dienen, denn die Sauerstoffversorgung verschlechtert sich zeitlich vor einem ulzerierenden Gewebeuntergang. Somit eröffnet sich die Möglichkeit einer kontrollierten Prophylaxe.

Schlüsselwörter: chronische Wunden, Mosaikwunde, physiologische Hypoxie, dekompensierte Hypoxie, chronisch-venöse Insuffizienz (CVI), peri-ulzeraler Sauerstoffpartialdruck, simultane peri-ulzerale tcPO2-Messung, Sauerstoff-Topographie, Oxidationspotenzial, Hypoxie-Graduierung, Hämoglobin, Gewebe-PO2 (gPO2), arterielle Okklusion, synchronisierte tcPO2-Oszillationen, Sauerstoff-Toxizität, Hautpigmentierung, weiße Haut-Atrophie, kontrollierte Wundprophylaxe, kontrollierte Wund-Rehabilitation, Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2 ), Sauerstoff-Inhomogenität (I-PO2) (simultan oder sequenziell bestimmt), Sauerstoff-pflichtige chronische Wunde, hyperoxische Gefäßkonstriktion, biologisch verfügbarer Sauerstoff


Einleitung und Problemstellung

Wunden, besonders der unteren Extremität, sind definitionsgemäß chronisch, wenn sie innerhalb von 4 bis 6 Wochen nicht heilen und auch keine angemessene Tendenz dazu zeigen. Sie stellen ein wachsendes zivilisatorisches Problem dar, darunter insbesondere die chronischen Wunden bei chronisch-venöser Insuffizienz (inklusive Ulcera mixta), welche hierzulande bis zu 80% aller Unterschenkelgeschwüre ausmachen [1], wobei das diabetische Fußsyndrom und Dekubital-Ulzera nicht einbezogen sind. So wundert es nicht, dass es zu diesem Thema weltweit, vor allem auch mit Bezug auf Sauerstoff, eine umfassende und weit zurück reichende wissenschaftliche Literatur gibt [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], auf die im Einzelnen hier nicht eingegangen werden kann.

Unstrittig in der Literatur ist, dass das Auftreten solcher Wunden mit lokaler Gewebe-Hypoxie einhergeht (siehe z.B. die S3-Leitlinie zum Ulcus cruris venosum der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie [12]), und allgemein ganz unstrittig ist, dass ein anoxisches Gewebe nicht bestehen bleibt, sondern nekrotisiert. Bekannt ist ferner, dass (chronische) Wunden unter der Anwendung von Sauerstoff schneller und besser heilen [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], aber andererseits ist Sauerstoff nicht nur oxidativ toxisch, sondern kann sogar tödlich sein. Somit ist Sauerstoff paradoxerweise ein Leben-erhaltendes tödliches Gift: Allein auf die richtige Dosierung kommt es an (vergl. Paracelsus, alias Theophrastus Bombastus von Hohenheim).

Durch biomolekulare Untersuchungen hat man gefunden, dass der Sauerstoff nicht nur Substrat der zellulären ATP-Synthese ist, sondern dass er auch reaktive Moleküle (Reactive Oxygen Species: ROS), wie Peroxid- und Superoxid-Anionen und Hydroxyl-Radikale bildet, die wesentliche Signalsubstanzen der Entzündungsreaktion bei der Wundheilung bzgl. der Phagozytose der Leukozyten und der Makrophagen sind (aber im Überschuss das Gewebe schädigen), dass Sauerstoff weiterhin in der Wunde stark antibiotisch wirkt, dass die Hydroxylasen zur regelrechten Kollagen-Synthese Sauerstoff unter einem Partialdruck von etwa 70 mmHg benötigen und dass schließlich eine noch kompensierte physiologisch-regulatorische (nicht pathologische) Hypoxie wichtige Teilprozesse der Wundheilung initiiert und unterstützt, z.B. die Freisetzung von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), die zur Vaskularisierung des Hautgewebes führt.

Gegenüber einer akuten Wunde zeichnet sich die typische chronische Wunde auch durch einen veränderten Stoffwechsel und durch veränderte Zellreaktionen aus. Z.B. ist im Milieu des Wundgewebes der Gehalt an MMP (Matrix-Metallo-Proteasen) erhöht, so dass heilungsförderliche Zytokine und Wachstumsfaktoren verstärkt hydrolysiert werden [13]. Z.B. ist der Abbau der Extrazellulären Matrix (EZM) verstärkt [14]. Z.B. enthält das Exsudat chronischer Wunden vermehrt inflammatorische Zytokine, inhibiert die Zellproliferation [15], und das Wundmilieu enthält vermehrt die genannten Sauerstoffradikale (ROS) [16]. Man spricht von einer Seneszenz der Zellen [16], [17], [18], [19], [20], [21].

Gemäß unserer These sind die meisten chronischen Wunden eine Folge-Erscheinung eines lokalen Sauerstoff-Mangels, bei der die Zellen des Wundgrundes gerade noch ihre Struktur aufrecht halten können, d.h. gerade noch den Struktur-Erhaltungsumsatz aufweisen. Durch die Hypoxie fehlen den Zellen im Wundgrund die metabolische Energie, insbesondere in Form von Sauerstoff (und damit Adenosintriphosphat (ATP), aber möglicherweise auch weitere notwendige Substrate) zur Geweberegeration. Die Zellen besitzen jedoch immer das Potenzial zur Regeneration und können – bei ausreichender Substratversorgung – sofort mit der Regeneration beginnen. Der Wundgrund kann aber wegen des vorliegenden Gewebeverlustes nur unter enormem energetisch-metabolischen Aufwand zu normaler Haut regenerieren.

Um eine Heilung einer hypoxischen chronischen Wunde zu ermöglichen, muss also die lokale Hypoxie kompensiert werden, indem Sauerstoff substituiert wird – analog zur natürlichen Versorgung der Haut entweder durch eine Erhöhung der Sauerstoffbeladung des Blutes – oder von außen. Wir haben entsprechende Verfahren entwickelt [22], [23]. Die Hautregeneration und die Heilung sollte dabei stets unter möglichst normoxischen Bedingungen erfolgen, damit sich die Hautbildung und Abheilung der Wunde mit vollwertigem Kollagen vollzieht und nicht mit minderwertigem, instabilem Narbengewebe, das bei nächster Gelegenheit wieder zerfällt, so dass wieder eine chronische Wunde entsteht (Rezidivbildung). Bei einer nicht zu ausgeprägten Gewebe-Hypoxie reicht das noch vorhandene Sauerstoffangebot, um nach einer Abheilung des Ulcus den regenerierten Hautbereich zu erhalten.

Die gegebene Abhängigkeit der Wundheilung von einer ausreichenden Versorgung mit Sauerstoff erfordert auch die Ermittlung eines verlässlichen und aussagekräftigen Sauerstoff-Status der betreffenden chronischen Wunde, bspw. auch um festzustellen, ob und wenn ja, welche Art der Sauerstoff-Substitution am besten vorzunehmen ist.

Für die Erfassung einer klinisch relevanten Gewebe-Hypoxie sind nur Messgrößen geeignet, die den (für die Mitochondrien) verfügbaren Sauerstoff abbilden; dies tut ausschließlich der gewebliche Sauerstoff-Partialdruck.

Als Messgröße zur Beschreibung einer Hypoxie kommt dabei nur der (nicht invasiv gemessene) transkutane Sauerstoff-Partialdruck (tcPO2) in Frage, weil dieser ein unmittelbares Maß für den geweblichen Sauerstoffpartialdruck (gPO2) und dieser wiederum als Endpunktgröße die treibende Kraft für die diffusive Versorgung der Gewebe-Zellen (d.h. der Mitochondrien) mit Sauerstoff ist. Invasive Methoden der Bestimmung eines Gewebe-PO2 sind für Routine-Messungen unangemessen; die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins, der Sauerstoff-Gehalt im Blut und die Durchblutung der Haut sind Surrogat-Größen, die den Sauerstoff-Status nicht sicher widerspiegeln (Um beispielsweise von der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins auf den lokalen Sauerstoffpartialdruck schließen zu dürfen, setzt es die genaue Kenntnis der lokal gültigen Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins voraus. Noch unsicherer ist der Schluss von der Durchblutung aus; im Gegenteil: In CVI-Wunden findet man eindeutig hypoxische tcPO2-Werte und zugleich eine weit übernormale Durchblutung, gemessen mit dem Laser-Doppler-Verfahren [24]).

tcPO2-Messungen wurden in der Vergangenheit z.B. dazu benutzt, Amputationshöhen festzulegen, um sicher zu gehen, dass die Operationswunde noch verheilt [25], [26], [27]. Es finden sich in der Literatur Angaben über tcPO2-Messungen „in der Nähe“ der Wunde, jedoch fehlen meist genauere Angaben dazu. Peri-ulzerale tcPO2-Messungen nahe am Rand chronischer Wunden wurden von Jünger et al. [28] durchgeführt; sie fanden Variationskoeffizienten (Quotient aus Stichprobenabweichung und Mittelwert) bis 80%. Derartig große Streuungen können nur biologisch bedingt sein, da die intra-individuelle Reproduzierbarkeit in Form des Variationskoeffizienten wiederholter serieller peri-ulzeraler tcPO2-Messungen an derselben Stelle chronischer Wunden rund 10% beträgt [23]. Andererseits ergaben solche Messungen an verschiedenen Stellen um eine chronische Wunde herum z.B. Werte von 9,9, 2,8 und 19,5 mmHg, was eine inhomogene Heilung verursacht [23]. Auch dies spricht für eine extreme Inhomogenität des peri-ulzeralen Sauerstoffpartialdrucks der einzelnen chronischen Wunde; hierbei wurden 14 tcPO2-Werte sequenziell mit einer Sonde an einer Wunde innerhalb etwa 3 Wochen (teils mehrfach reproduktiv) gemessen (sequenziell ermittelte Sauerstoff-Inhomogenität).

Wegen dieser Inhomogenität können einzelne peri-ulzerale tcPO2-Werte einer chronischen Wunde keine verlässliche und repräsentative Information über den Sauerstoff-Status der gesamten Wunde ergeben. Erforderlich ist vielmehr z.B. ein Verfahren, das sich mehrerer (am besten simultaner) tcPO2-Messungen bedient und zugleich für die Diagnostik, die Therapie-Auswahl, -Prognose und -Überwachung und für die Rezidiv-Prophylaxe geeignet ist.


Material und Methoden

Grunderkrankungen von Patienten wurden mittels Fuß/Arm-Indices (ABPI) des (ultra-sonografisch gemessenen) systolischen Blutdruckes, mit der Photoplethysmographie (venöse Wiederauffüllzeit nach Muskelpumpentest, „Quantitativer Photoplethysmograph Vasoquant VQ1000 D-PPG“, ELCAT, Wolfratshausen), mit der Duplex-Sonographie (venöse Rückflusszeit, Ultraschalldiagnostik-System „Nemio SSA-550A“, Toshiba, Neuss) und mit dem (Nüchtern-) Blutglukose-Spiegel ermittelt.

Probanden und Patientenkollektive waren:

1.
21 gesunde Probanden, bei denen tcPO2-Messungen peri-malleolär am rechten Innenknöchel durchgeführt wurden, das mittlere Alter betrug 40,6 (±13,7) Jahre (Mittel ± Standardabweichung) und die Spannweite 22 bis 72 Jahre.
2.
17 Patienten mit chronischen (überwiegend) CVI-Wunden in der Knöchelregion. Die Daten wurden retrospektiv entsprechenden Dokumentationen von Wundbehandlungen entnommen. Das mittlere Alter der Patienten betrug 66,3 (±14,3) Jahre mit einer Spannweite von 43 bis 82 Jahren.

Beschreibung des Verfahrens mit Beispielen

Methodik und Bestimmung der Messwerte

Zur simultanen Ermittlung peri-ulzeraler tcPO2-Werte benutzen wir das Mess-System „tcpO2 Monitor Tina TCM 400“ von Radiometer (D-Willich) mit 4 Elektroden. Diese reichen für kleinere Wunden bis maximal etwa 8 cm Durchmesser aus; für größere Wunden jedoch erscheint es besser, das 6-Elektroden-System zu verwenden, um eine Sauerstoff-Inhomogenität detaillierter erfassen zu können.

Vor einer Messung werden die auf 44°C temperierten Elektroden nach Gerätevorschrift kalibriert. Es ist zu empfehlen, sich vor der Wundmessung (die etwa 1 Stunde dauert) der ausreichenden Stabilität der Elektroden zu versichern: Dazu nimmt man die Elektroden nach Kalibrierung aus ihrem Aufbewahrungs-Gehäuse und lässt sie für die vorgesehene Mess-Zeit von etwa 1 Stunde an der Luft. Das Gerät registriert dabei im Kurven-Modus, so dass die Elektroden-Signale sichtbar sind. Nach 1 Stunde darf deren Drift nicht mehr als 10 mmHg betragen (Nullmessung).

Zur eigentlichen Messung werden nach erneuter Kalibrierung die 4 Elektroden zunächst an der Luft belassen, sodass im Kurven-Modus jeweils ein Ausgangs-Signal in Luft registriert wird (siehe auch Abbildung 1 [Abb. 1]).

Nach dem Entfetten der Hautstelle mit Alkohol werden die Elektroden dann auf die peri-ulzerale Haut möglichst nah am Wundrand aufgeklebt (derart, dass die O2-sensible zentrale Mess-Stelle der Elektrode möglichst nah an den Wundrand zu liegen kommt, der Abstand beträgt für das verwendete Messgerät etwa 15 mm), und zwar vorzugsweise planmäßig, z. B. bei Aufsicht auf die Wunde in den Positionen „Norden“ (proximal, Elektrode 1), „Osten“ (rechts, Elektrode 2), „Süden“ (distal, Elektrode 3) und „Westen“ (links, Elektrode 4), wie es in Abbildung 2 [Abb. 2] veranschaulicht ist.

Erfolgte das Aufbringen der Elektroden regelrecht, so fällt das Signal schnell steil ab, durchläuft ein Minimum und erreicht nach rund 15 Minuten ein Plateau, aus dem die Mess-Werte ermittelt werden.

Bei uns inhaliert der Patient (oder Proband) dann über eine Maske (mit einem Strom von etwas mehr als 10 L/min, also im Überfluss) reinen Sauerstoff für etwa 15 Minuten, wodurch die Signale sich meistens auf einen neuen Wert einstellen. Nach Beendigung der Inhalation stellen sich die Signale schnell wieder auf das erste Plateau zurück, was der Kontrolle der Mess-Werte dient. Nun werden die Elektroden wieder von der Wunde abgenommen und zur Kontrolle erneut eine kurze Zeit lang in Luft belassen. Es müssen sich dann wieder (bis auf höchstens etwa 10 mmHg) die anfänglichen Ausgangssignale in Luft registrieren lassen. Damit ist die Messung beendet. Abbildung 1 [Abb. 1] zeigt entsprechend die simultanen Registrierungen um einem Knöchel eines Gesunden und von einer typischen chronischen CVI-Wunde. Das Gerät befindet sich im Kurven-Modus, weitere Einzelheiten zur Mess-Technik siehe auch unter [29].

Für die Knöchel-Messung des Gesunden ergeben sich den Elektroden entsprechend 64, 76, 69 und 50 mmHg und für die chronische CVI-Wunde 31, 5, 3 und 2 mmHg.

Es zeigen sich während der O2-Inhalation in den Registrierungen des Gesunden deutlich synchronisierte tcPO2-Oszillationen, an der chronischen Wunde (typischerweise, s.u.) nur in verringertem Maß.

Definitionen, Auswertungen und Graduierung der Wund-Hypoxie

Mit dem neuen Verfahren soll ein möglichst verlässlicher und informativer Sauerstoff-Status der Wunde erhalten werden. Deshalb wird simultan mit 4 Elektroden gemessen, für größere Wunden sind 6 Elektroden zu empfehlen. Sicherlich ist es nicht sinnvoll, als Hypoxie-Kenngröße das Mittel aller tcPO2-Werte zu definieren. Denn bei der enormen Inhomogenität der Mess-Werte (vergleiche obiges Beispiel) würde eine gravierende partielle Hypoxie, welche über die Heilbarkeit der chronischen Wunde entscheidet, mit einem solchen Kennwert nicht genügend berücksichtigt. Andererseits wäre nur der niedrigste tcPO2-Wert als Einzel-Wert zur Charakterisierung der gesamten Wunde möglicherweise zu unsicher (da ein technischer oder Messfehler einer einzelnen Elektrode dann den gemessenen Sauerstoff-Status der gesamten Wunde verfälschte).

Deshalb definieren wir den Kennwert des Sauerstoff-Status einer chronischen Wunde (K-PO2) als das arithmetische Mittel der beiden niedrigsten gemessenen peri-ulzeralen tcPO2-Werte (als Maß für die Sauerstoff-Spannung der unteren Werte (bei 4 Elektroden die Hälfte).

Der K-PO2-Wert des o.g. Gesunden beträgt 58,5 und derjenige des o.g. Patienten 2,5 mmHg.

Da für die einzelne chronische CVI-Wunde eine große Inhomogenität der peri-ulzeralen tcPO2-Werte kennzeichnend ist [28], erscheint es sinnvoll, dafür ein neues Charakteristikum zu schaffen. Wir definieren daher die Sauerstoff-Inhomogenität einer chronischen Wunde (I-PO2) als Variationskoeffizient der tcPO2-Werte (Quotient der Standardabweichung und des arithmetischen Mittels der 4 peri-ulzeralen Werte).

Für den o.g. Gesunden beträgt I-PO2 17,0 und für den Patienten dagegen 135%.

Mit der neuen Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2) lässt sich nun auch die Hypoxie einer chronischen Wunde definieren und charakterisieren. In der bezüglichen wissenschaftlichen Literatur gibt es die allgemeine Aussage, dass ein Gewebe mit einem tcPO2-Wert unter 40 mmHg als hypoxisch, weil nicht mehr regenerationsfähig, angesehen wird (siehe z. B. [29], [30], [31]). Daher definieren wir eine chronische Wunde als hypoxisch, wenn K-PO2 kleiner als 40 mmHg ist.

Sicherlich ist diese grobe Festlegung für eine gezielte Therapie nicht ausreichend. Denn eine chronische Wunde mit K-PO2 von 2,5 mmHg (siehe oben) erfordert eine ganz andere Behandlung als eine Wunde mit einem Wert von beispielsweise 33 mmHg. Aus diesem Grund – und um verschieden starke Hypoxien verbalisieren zu können – muss die Wund-Hypoxie graduiert werden, was hier (willkürlich) mit Hilfe der neuen Sauerstoff-Kenngröße geschieht, wie es Tabelle 1 [Tab. 1] zeigt.

Es wird hier eine kompensierte Hypoxie, d.h. ein schmaler so genannter physiologisch-regulatorischer Hypoxie-Bereich definiert.

Gemäß dieser Graduierung hat die o.g. gesunde Person keine Hypoxie (sondern peri-malleolär eine Normoxie) und der o.g. Patient eine extreme Hypoxie seiner chronischen Wunde.


Ergebnisse

Messungen an Gesunden

Zunächst wurden an 21 gesunden Probanden tcPO2-Messungen, wie beschrieben, peri-malleolär am rechten Innenknöchel durchgeführt; denn die verschiedenen Knöchelregionen sind eine Prädilektionsstelle für chronische CVI-Wunden. Tabelle 2 [Tab. 2] zeigt die Daten und Mess-Ergebnisse der einzelnen Probanden wie auch die Auswertung bezüglich der Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2), der Sauerstoff-Inhomogenität (I-PO2) und der Oszillationen.

Keiner der gesunden Probanden erweist sich nach der neuen Definition am rechten inneren Knöchel als hypoxisch, d.h. die Größe K-PO2 ist in allen Fällen größer als 40 mmHg; ihr Mittelwert beträgt 63,0 und die Standardabweichung 10,4 mmHg; die Spannweite zwischen 40,5 und 77,5 mmHg ist erheblich. Die mittlere Sauerstoff-Inhomogenität und ihre Streuung (Standardabweichung) sind 14,1 (±6,2)%. Praktisch alle gesunden Probanden zeigen synchronisierte Oszillationen der tcPO2-Signale während der O2-Inhalation.

Messungen an chronischen Wunden

Tabelle 3 [Tab. 3] zeigt zusammenfassend die Daten und Ergebnisse der 17 chronischen (überwiegend rein venös bedingten) Wunden. Der mittlere Sauerstoff-Kennwert (K-PO2) ergibt sich zu 17,9 (±12,7) mmHg, wobei der gesamte Hypoxie-Bereich der Größe von 0 bis 40 mmHg von den Werten abgedeckt wird. Keiner der K-PO2-Werte ist über 40 mmHg, somit sind alle definitionsgemäß hypoxisch. Lediglich der Hypoxie-Grad der Wunde Nr. 14 liegt in dem schmalen kompensatorischen, physiologisch-regulatorischen Hypoxie-Bereich und nur diese Wunde zeigt keinen pathologischen Sauerstoffmangel.

In Abbildung 3 [Abb. 3] sind die Häufigkeitsverteilungen aller unserer Knöchel-Messwerte und aller peri-ulzeraler Messwerte vergleichend grafisch veranschaulicht. Die beiden Verteilungen unterscheiden sich grundlegend. Während nämlich die Knöchelwerte ein Häufigkeits-Maximum bei 75 mmHg aufweisen, mit einem Bereich von 40 bis 90 mmHg und die Verteilung geringfügig linksschief ist, besitzen die peri-ulzeralen Messwerte kein Häufigkeits-Maximum, sondern nur ein Häufigkeits-Plateau von etwa 20% (bei jeweils gleicher Klassenbreite von 10 mmHg), das von 0 bis 35 mmHg reicht; das Werte-Maximum liegt bei 60 mmHg. Somit verteilen sich die pathologischen peri-ulzeralen tcPO2-Werte gleichmäßig breit und sind daher extrem inhomogen.

Auch die (4) tcPO2-Werte einer chronischen CVI-Wunde, also intra-individuell, zeichnen sich durch eine enorme Inhomogenität aus (hier quantitativ als Variations-Koeffizient erfasst). Während dieser Koeffizient für die Knöchelhaut im Mittel nur 14,1% beträgt und praktisch konstant bleibt, ist im Fall der CVI-Wunden der Wert im Mittel mehr als 3-mal so groß, nämlich 54,6% (es handelt sich hier um simultan ermittelte O2-Inhomogenitäten).

Jedoch ist diese Inhomogenität (I-PO2) nicht konstant, sondern, wie Abbildung 4 [Abb. 4] auch zeigt, eine charakteristische Funktion der Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2), die mit zunehmender Hypoxie exponentiell ansteigt und sich bei schwerster Hypoxie (K-PO2 nahe 0) etwa 10-mal steigert, mit Werten um 140%. Für Werte kleiner als 40 mmHg kennzeichnet K-PO2 den Hypoxie-Grad (vergleiche auch Tabelle 1 [Tab. 1]).

Abbildung 4 [Abb. 4] veranschaulicht den Normoxie- und den Hypoxie-Bereich und ferner den relativ kleinen physiologisch-regulativen (kompensierten) gegenüber dem großen pathologischen Hypoxie-Bereich. Während die Sauerstoff-Inhomogenität im Normoxie-Bereich klein und fast konstant bleibt, nimmt sie im Hypoxie-Bereich mit fallender Sauerstoff-Kenngröße exponentiell zu. Betroffen hiervon ist jedoch nicht der physiologisch-regulatorische Hypoxie-Bereich, die exponentielle Zunahme erfolgt erst im pathologischen Hypoxie-Bereich. Die Zunahme der Inhomogenität kommt, wie Tabelle 3 [Tab. 3] und die Verteilungen in Abbildung 3 [Abb. 3] zeigen, einseitig durch hypoxische peri-ulzerale Hautbereiche zustande und nicht durch hyperoxische Bereiche, insbesondere veranschaulicht durch die enorme „Linksschiefe“ der Verteilung der peri-ulzeralen Messwerte mit linksseitigem Plateau.


Diskussion

Es ist zu diskutieren, ob peri-ulzerale tcPO2-Messungen überhaupt geeignet sind, auf den Hypoxiegrad der chronischen Wunde zu schließen. Wir bejahen dies, weil die chronische Wunde und die peri-ulzerale Haut als patho-funktionelle Einheit gesehen werden müssen. Denn die (nekrotisierte) chronische Wunde kann nur in einer degenerierten Haut entstehen, auch was die zeitliche Reihenfolge betrifft: Die Verringerung der tcPO2-Werte geht der Wundbildung voraus [22]. Dies wird auch in Abbildung 5 [Abb. 5] verdeutlicht: Hier liegt bereits eine extreme Hypoxie vor, aber noch keine chronische Wunde, wohl aber die klinischen Indizien für Hypoxie, nämlich Depigmentierung (Atrophie blanche) vergesellschaftet mit brauner Hyperpigmentierung (Melanin) und Hämosiderin-Einlagerung (Purpura jaune d’ocre). Nekrotisiert ein Teil des Gewebes, entsteht ein Ulcus und das verbleibende (nicht-nekrotisierte) Gewebe wird zur peri-ulzeralen Umgebung: Somit sind dann sowohl die unmittelbar peri-ulzerale Haut, als auch das sub-ulzerale Gewebe gleichermaßen gerade noch überlebensfähig mit Sauerstoff versorgtes Gewebe.

Darüber hinaus besteht dann aber auch ein tcPO2-Gefälle von entfernteren Gewebeteilen (mit geringerer Hypoxie) zum Ulcus, insbesondere auch von den nächsten vermessbaren peri-ulzeralen Hautstellen (mindestens 15 mm vom Ulcusrand gelegen, s.o.) zum unmittelbaren sub-ulzeralen (intra-ulzeralen) Gewebe. Gemäß dieser Sichtweise ist dann anzunehmen, dass die peri-ulzeralen tcPO2-Werte als Maß für die intra-ulzeralen tcPO2-Werte tendenziell falsch zu groß sind und somit die Wund-Hypoxie unterschätzt wird (s.u.).

Bei der Heilung kehrt sich die Reihenfolge um: Primär muss die peri-ulzerale Haut regeneriert werden, und erst auf dem Boden dieser Regeneration kann sich dann die Wunde schließen. Natürlich verlaufen beide Vorgänge überlappend.

Eine weitere prinzipielle Frage ist, ob die epikutanen tcPO2-Messungen die Cutis selbst bezüglich des Sauerstoffes charakterisieren. Hierzu haben Roszinski und Schmeller [32] vergleichende intrakutane Messungen jeweils an der gleichen Hautstelle mit einer Nadel-Elektrode (icPO2) bis zu 2mm Tiefe durchgeführt, bei intakter Unterschenkelhaut und peri-ulzeral. Die Autoren finden signifikante Unterschiede der tcPO2-Messungen (bei 44°C) zwischen intakter und CVI-Haut: 59 (±12) bzw. 5 (±6) mmHg (Mittelwert ± Standardabweichung); bei icPO2-Messungen betragen die Werte 51 (±9) bzw. 22 (±10) mmHg, sie sind ebenfalls signifikant unterschiedlich. Beim Vorschub der Nadel in der Haut von bis zu 8 mm finden die Autoren – im Gegensatz zur intakten Haut – PO2-Unterschiede bis zu 50 mmHg. Damit beschränkt sich die intra-individuelle Sauerstoff-Inhomogenität nicht auf die Epidermis; auch intrakutan ist sie also verstärkt.

Insgesamt bestätigen also die icPO2-Ergebnisse die tcPO2-Ergebnisse, aber während die Vergleichswerte der intakten Haut übereinstimmen, sind die tcPO2-Werte der peri-ulzeralen Haut signifikant kleiner als die icPO2-Werte (s.o.). Dies bedeutet, dass das Epithel der peri-ulzeralen Haut schlechter mit Sauerstoff versorgt ist als das intra-kutane Gewebe, was für die intakte Haut nicht zutrifft. Dieser Schluss ist um so eher zulässig, als die Autoren weder im Falle der intakten, noch der peri-ulzeralen Haut zwischen den beiden Messverfahren eine Korrelation finden konnten.

Da hier die beiden Sauerstoff-Kenngrößen chronischer Wunde (K-PO2 und I-PO2) neu definiert wurden, kann es bisher nur vereinzelte Beobachtungen zur klinischen Relevanz beider Größen geben.

Keiner der K-PO2-Werte der 17 chronischen Wunden ist über 40 mmHg, somit sind alle definitionsgemäß hypoxisch. Lediglich der Hypoxie-Grad der Wunde Nr. 14 liegt in dem schmalen kompensatorischen, physiologisch-regulatorischen Hypoxie-Bereich und nur diese Wunde zeigt keinen pathologischen Sauerstoffmangel. Dabei ist aber zu bedenken, dass der ermittelte Hypoxie-Kennwert tendenziell zumeist größer ist, als die hypoxischste Hautstelle der Wunde, und zwar aus 2 Gründen: (1) Es ist sehr unwahrscheinlich, dass mit der definitorischen Festlegung (12, 15, 18, 21 Uhr) genau die beiden niedrigsten Werte getroffen werden und (2) die Messungen erfolgen peri-ulzeral und nicht intra-ulzeral, aber gerade intra-ulzeral findet sich wegen der Nekrose auch der größere Sauerstoffmangel (s.o.). Die anderen 16 CVI-Wunden, also 94%, sind dekompensiert und pathologisch hypoxisch, damit Sauerstoff-pflichtig und müssten demnach zwingend eine therapeutische Sauerstoff-Substitution erhalten.

Unsere Ergebnisse werden durch gleichartige Messungen von Falanga et al. [33] bestätigt. Die Autoren haben in gleicher Weise wie wir 14 venöse Ulzerationen vermessen, sowie 5 nicht ulzerierte Unterschenkel von CVI-Patienten und 6 gesunde Unterschenkel. Alle Messwerte konnten wir nach unserem neuen Verfahren auswerten.

Die mittlere Sauerstoff-Kenngröße (K-PO2) der Ulzera betrug 12,0 mmHg, mit einer Streubreite zwischen 1,5 und 36,5 mmHg, d.h., alle chronischen Wunden waren definitionsgemäß hypoxisch; die mittlere Inhomogenität (I-PO2) betrug 59,6%.

Bei den nicht ulzerierten Unterschenkeln mit CVI betrug der mittlere K-PO2-Wert 40,6 mmHg und die Streubreite zwischen 31,5 und 47,5 mmHg, d.h., die Sauerstoffversorgung war grenzwertig und einige Hautstellen waren hypoxisch, andere definitionsgemäß normoxisch. Die mittlere Sauerstoff-Inhomogenität war mit 18,7% deutlich geringer als der entsprechende Wert der chronischen Wunden von 59,6%.

Für die gesunden Unterschenkel betrug die mittlere Sauerstoff-Kenngröße K-PO2 54,8mmHg, die Streuung 47,5 bis 60,5 mmHg, d.h., keine Hautstelle erwies sich als hypoxisch. Die Sauerstoff-Inhomogenität betrug nur 11%.

Auch Ogrin et al. [34] erhielten mit peri-ulzeralen tcPO2-Messungen bei 44°C an 13 chronischen Wunden hoch-signifikante niedrigere Werte (p=0,008) zu 13 nicht ulzerierten Unterschenkeln derselben Patienten – indem sie am kontralateralen Bein genau spiegelbildlich zu den peri-ulzeralen Messstellen gemessen haben.

Die dargelegten Ergebnisse weisen chronische Wunden bezüglicher einer für die Heilung entscheidenden Eigenschaft (nämlich der Hypoxie) in zweifacher Hinsicht als extrem inhomogen aus: (1) Die Hypoxie-Grade verschiedener Wunden (inter-individuell) streuen drastisch und (2) peri-ulzerale tcPO2-Werte in wenigen Zentimetern Abstand an einer Wunde (intra-individuell) sind extrem unterschiedlich. Die aufgezeigte starke Inhomogenität rechtfertigt unsere willkürliche Hypoxie-Graduierung. Möglicherweise ist gewebliche Hypoxie immer mit (gesteigerter) Sauerstoff-Inhomogenität gekoppelt.

Die enorme Sauerstoff-Inhomogenität im pathologischen Hypoxie-Bereich zeigt auch, warum es nicht möglich ist, mit einer einzigen peri-ulzeralen tcPO2-Messung den Sauerstoff-Status einer chronischen CVI-Wunde verlässlich zu charakterisieren. Notwendig ist vielmehr, den peri-ulzeralen Wundrand mit möglichst vielen Elektroden auf hypoxische Hautstellen abzutasten. Vom Standpunkt der Methodik aus gesehen wäre es sogar am besten, den Wundrand kontinuierlich zu vermessen, so wäre der hypoxischste Wert des Wundrandes sicher zu erfassen und die hypoxischste Stelle genau zu lokalisieren.

Aus der vorher genannten, an einer chronischen Wunde sequenziell ermittelten Sauerstoff-Inhomogenität [23] geht hervor, dass diese zumindest über mehrere Wochen stabil blieb, und sich nur langsam mit dem Heilungsprozess verringerte. Im Fall einer arteriell bedingten chronischen Beinwunde mit ausgeprägter Dermatoliposklerose konnten wir zeigen, dass mit Abheilung der Wunde die Größe K-PO2 zunahm und sich sogar normalisierte, zugleich verringerte sich die Streuung der Messwerte und somit die Größe I-PO2 [22].

Da ein Gewebe ohne ausreichend Sauerstoff nicht regenerieren kann, ist die aufgezeigte Inhomogenität ein Beweis dafür, dass lokale Hypoxien die Ursache für chronische Wunden, d.h. für den Gewebe-Defekt sind.

Den Tabellen 2 [Tab. 2] und 3 [Tab. 3] ist auch zu entnehmen, dass bei allen Knöchelmessungen während der Sauerstoff-Provokation synchronisierte tcPO2-Oszillationen mit Minuten-Rhythmus auftreten, während diese bei den chronischen Wunden nicht zu sehen sind. Die fehlenden Oszillationen scheinen ein Merkmal der chronischen Wunden zu sein.

PO2-Oszillationen dieser Frequenz im Blut der arteriellen Gefäße und transkutan gemessen sind seit langem bekannt [35], [36]; sie werden auf die Vasomotorik zurückgeführt und als Ausdruck einer verstärkten regulatorischen vaskulären Konstriktion auf eine momentane lokale Hyperoxie angesehen. Wenn diese Interpretation stimmt, dann ist die physiologische konstriktorische vaskuläre Hyperoxie-Reaktion der peri-ulzeralen Haut und damit die arterielle Gefäßsteuerung der peri-ulzeralen Haut defekt. Anders gesehen sind die synchronisierten tcPO2-Oszillationen Kennzeichen eines intakten arteriellen Systems und können allgemein zur Testung und Beurteilung herangezogen werden.

Ein arterieller Defekt der peri-ulzeralen Haut erklärt auch, warum die tcPO2-Zunahmen während der inhalativen O2-Provokation für die chronischen CVI-Wunden nicht signifikant sind. Denn teils waren bei den CVI-Wunden die Zunahmen größer oder kleiner als die der intakten Knöchelhaut. Ersteres erklärt sich aus der defekten vegetativen Gefäßsteuerung und letzteres durch eine Arteriosklerose oder aus einer Kombination beider, je nach Art und Grad der vorliegenden pathologischen Haut- und Gefäßveränderungen.

Aus dieser Betrachtung ergibt sich auch, dass hypoxische Gewebe-Bereiche mit defekter Hyperoxie-Regulation bei O2-Inhalation bevorzugt mit Sauerstoff versorgt werden, was erwünscht und für deren Regeneration besonders förderlich ist, während die vaskulär-regulatorisch intakten Bereiche vor einer oxidativen Sauerstoff-Schädigung geschützt bleiben.


Anmerkungen

Danksagung

Wir danken den Herren E. Martinez Mena, V. Zablah Larranga und R. Kiparski (Mexiko) für die Bereitstellung der Einrichtungen und Geräte, um die Messungen an den chronischen Wunden durchführen zu können.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


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